Cancer

type 2 cytokine Fc-IL-4는 exhausted CD8+ T cell을 활성화하여 암에 대항한다 Abstract 현재의 암 면역 요법은 주로 암과 싸우는 type 1 면역 반응을 유도하는 데 중점을 두고 있지만, 장기적인 완전 관해(complete remission)는 아직 흔하지 않다. 암에 대한 지속적인 반응을 달성하기 위해 type 1 중심 면역 요법과 함께 type 2 면역을 조율할 수 있는지에 대한 중요한 질문이 제기되고 있다. 본 연구에서는 전형적인 type 1 cytokine인 interleukin-4 fusion protein (Fc-IL-4)이 CD8+ T cell에 직접 작용하여 종양에서 기능적으로 terminally exhausted CD8+ T(CD8+ TTE) cell을 풍부하게 한다는 사실을 보여주었다. 결과적으로 Fc-IL-4는 type-1 immunity-centric adoptive T cell 이식 또는 immune checkpoint blockade 요법의 항종양 효능을 ...

Single-cell CAR T 아틀라스가 8-year leukaemia remission에서 type 2 function을 밝혀낸다 Abstract Acute lymphocytic leukaemia(ALL)에 대한 chimeric antigen receptor (CAR) T cell 치료의 높은 반응률에도 불구하고 약 50%의 환자가 첫해 내에 재발하며, 이는 cell immune therapy의 다음 단계에서 해결해야 할 시급한 문제로 대두되고 있다. 본 연구에서는 초장기 CAR T cell 지속성의 분자적 결정 요인을 조사하기 위해 처음 두 개의 CAR T ALL 임상시험에 등록된 소아 ALL 환자 82명과 건강한 기증자 6명으로부터 기저 수준 또는 CAR 특이적 자극 후 주입 전 CAR T cell 695,819개에서 single cell multi-omics 아틀라스를 확보했다. 그 결과, CAR T 주입 제품의 type 2 function 상승이 환자들의 ...

Mitochondrial complex I은 신장암 전이를 유도한다 Abstract 대부분의 신장암은 대사적인 문제를 동반하지만, 이러한 대사 기능 이상이 인간의 암 진행에 어떤 영향을 미치는지는 알려져 있지 않습니다.  이 연구에서는 신장암 수술 중 80명 이상의 환자에게 13C를 레이블링한 영양소를 주입했습니다. [U-13C]glucose로부터 유래한 레이블링이 신장암의 아형에 따라 달라지며, 이는 신장 환경 자체만으로 모든 신장암의 대사 재프로그래밍(metabolic reprogramming)을 설명할 수 없다는 것을 의미합니다. 정상 신장 조직과 비교했을 때, 투명세포 신세포암(clear cell renal cell carcinomas; ccRCC)은 in vivo 및 ex vivo에서 TCA 회로(tricarboxylic acid cycle) 중간체의 표지가 억제되었습니다. 이는 이러한 억제 현상이 암 조직 자체의 특징임을 의미합니다. 이후 환자들에게 [1,2-13C]acetate와 [U-13C]glutamine을 주입하고, 신장과 종양의 미토콘드리아에서 호흡 ...

In vivo 상호작용 screening은 전이에 대한 간 유래 constraints를 밝혀낸다 Abstract 전이된 암 세포 중 단 0.02%만이 *명확한 전이(overt metastasis)를 일으킬(seed) 수 있는 것으로 추정된다. 이는 전이의 seeding에 대한 환경적 제약이 존재함을 시사하지만, 이 과정을 제어하는 host factor의 구체적인 landscape는 여전히 명확하지 않다. 여기에서 우리는 transposon 기술과 fluorescence niche labelling을 결합하여 간세포와 전이 세포 간의 상호작용을 체계적으로 조사하기 위한 생체 내 CRISPR activation screen을 개발했다. 우리는 대장암, 췌장암 및 흑색종 동종 마우스 모델에서 간 colonization의 중요한 숙주 유래 조절자로서 plexin B2를 확인했다. 우리는 plexin B2가 종양 세포의 IV형 semaphorin과 상호작용하여 KLF4의 상향 조절을 유도하고, 그 결과 상피 특성의 획득을 촉진하는 ...

시험관 내 소형 대장 모델을 통해 시공간적으로 해석된 대장암 발생 과정 관찰 Abstract 3차원 오가노이드 배양 기술은 종양 및 미세환경 구조를 보다 현실적이고 확장 가능하게 재현할 수 있게 하여 암 연구에 혁신을 가져왔습니다. 이를 통해 비교적 짧은 기간 동안 발생하는 저복잡도의 암세포 행동을 더 잘 모델링할 수 있었습니다. 그러나 기존의 오가노이드 시스템은 조직 구조, 세포 다양성, 항상성 및 수명 측면에서 암 발달의 복잡한 진화 과정을 포착하지 못합니다. 그 결과, 종양 발생 및 형성 연구는 시험관 내에서는 불가능하며, 대신 세포 역학의 시공간적 해상도가 제한되고 상당한 자원과 동물의 생명을 필요로 하는 동물 모델을 광범위하게 사용해야 합니다. 저자는 미세가공, 광유전학 (optogenetics) 및 조직 ...

치료 중 소세포 폐암의 진화 과정 Abstract 소세포 폐암(Small cell lung cancer; SCLC)은 화학요법에 대해 뚜렷한 민감성을 보이는 동시에, 빠르게 재발하는 경향이 있지만, 이와 관련된 진화적 과정은 아직 명확히 알려지지 않았습니다.  이 논문에서는 65명의 환자로부터 얻은 160개의 종양을 대상으로 multiregion sequencing을 통해 진단 시점과 화학요법 및 면역요법을 거치는 동안의 종양 계통을 확인했습니다. 치료받지 않은 SCLC는 확인된 종양 부위에서 클론 간 균질성을 보였으며, 이에 비해 플래티넘 기반 1차 치료는 종양 내 유전적 다양성과 클론의 공간적 다양성을 급격히 증가시켰습니다.  종양의 재발 과정에서는 진화 분기점과 조상 클론으로의 복귀 현상을 관찰했습니다. 효과적인 방사선 치료나 면역요법은 1차 화학요법으로 인한 유전적 손상을 가진 창시 클론의 재발를 ...

변형된 전사 연장을 통한 유전된 혈액암의 경향 Abstract 골수 악성종양을 일으키는 다양한 체세포 돌연변이를 정의하는 데 진전이 있었지만, 이러한 암에 대한 중요한 유전적 성분은 대부분 설명되지 않았습니다. 이 연구에서는 대형 인구 모집단에서 희귀 변이 연관 연구를 수행하여 이러한 혈액암에 대한 유전적 소인 유전자를 식별합니다. PAF1 전사 연장 복합체의 중요한 구성 요소를 인코딩하는 CTR9가 중요한 식별된 유전자 중 하나입니다. 사례에서 찾은 위험 변이는 기능상 손실을 일으키며 골수 악성종양 획득에서 약 10배 증가된 가능성을 초래합니다. 부분적 CTR9 기능 상실은 슈퍼 연장 복합체 매개 전사 활동의 증가를 통해 인간 hematopoietic stem cells (HSCs)를 확장시키며, 이로써 HSC self-renewal의 핵심 조절자의 발현을 증가시킵니다. 골수 악성종양에 ...

면역치료에 대한 melanoma의 저항성을 부여하는 TCF4 의존적 유전자 규제 네트워크 Abstract *면역 체크포인트 차단제(immune checkpoint blockade, ICB)에 대한 내재적 저항성을 더 잘 이해하기 위해, 우리는 치료받지 않은 melanoma 생태계의 세포 구조에 대한 포괄적인 관점을 확립하고 ICB를 투여했을 때 어떻게 진화하는지 연구했다. 단일 세포, 공간 다중 오믹스(single-cell, spatial multi-omics)를 사용하여, 우리는 **종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)이 복잡한 melanoma transcriptomic landscape의 출현을 촉진한다는 것을 보여주었다. ***중간엽 유사(mesenchymal-like, MES) 상태를 가진 melanoma 세포, 즉 표적 치료에 대한 저항성을 부여하는 것으로 알려진 세포군은 ICB에 반응하지 않는 환자들의 초기 치료 생검에서 상당히 풍부하게 발견되었다. TCF4는 이 landscape의 허브로서 MES signature의 주요 조절자(master regulator)이자 멜라노사이트(melanocytic) 및 항원 ...

교모세포종(glioblastoma) 생존율과 연결된 온콜리틱(oncolytic) 면역 활성화*에 관한 임상 시험 Abstract 면역 요법 실패는 재발성 교모세포종(rGBM)과 같은 공격적인 형태의 암을 특징짓는 매우 억제적인 종양 미세환경에서 비롯될 수 있습니다. 여기서 우리는 재발성 교모세포종(rGBM) 환자 41명을 대상으로 한 인간 최초의 1상 임상 시험 결과를 보고합니다. 이들 환자에게는 온콜리틱 헤르페스 바이러스(oHSV)인 CAN-3110이 주입되었습니다. 다른 임상 온콜리틱 헤르페스 바이러스(oHSV)와 달리, CAN-3110은 네스틴 프로모터에 의해 전사되는 바이러스 신경독성 ICP34.5 유전자를 유지합니다; 네스틴은 GBM과 다른 침습적 종양에서 과발현되지만 성인 뇌나 건강한 분화된 조직에서는 그렇지 않습니다. 이러한 수정은 CAN-3110에게 종양에 대한 선호적 복제 능력을 부여합니다**. 임상 시험에서 용량 제한 독성은 발견되지 않았습니다. HSV1 양성 혈청학적 반응은 주입된 종양에서 ...

11가지 tumour 유형에서 암으로 변화하는 과정의 epigenetic 조절 Abstract Chromatin accessibility는 유전자 발현 조절 및 세포 정체성(Cellular identity)에 필수적이며, accessibility의 변화는 암의 시작, 진행 및 metastasis를 촉진하는 것과 관련이 있다. 발암성 전환(oncogenic transition)에 대한 genetic contribution이 연구돼왔지만, epigenetic driver에 대한 이해는 아직 부족하다. 여기서 우리는 225개 샘플의 *single-nucleus chromatin accessibility data (transposase-accessible chromatin에 대한 single-nucleus assay 사용)와 206개 샘플의 일치하는 single cell 또는 single-nucleus RNA sequencing expression data를 사용하여 pan-cancer의 epigenetics 및 transcriptomics 아틀라스를 구성했다. 각 플랫폼의 1억 개 이상의 세포를 1) 접근 가능한 chromatin 영역, 2) transcription factor motif 및 3) **regulons의 농축을 통해 분석한 결과, 우리는 암으로 전환되는 ...