Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission

Acute lymphocytic leukaemia(ALL)에 대한 chimeric antigen receptor (CAR) T cell 치료의 높은 반응률에도 불구하고 약 50%의 환자가 첫해 내에 재발하며, 이는 cell immune therapy의 다음 단계에서 해결해야 할 시급한 문제로 대두되고 있다. 본 연구에서는 초장기 CAR T cell 지속성의 분자적 결정 요인을 조사하기 위해 처음 두 개의 CAR T ALL 임상시험에 등록된 소아 ALL 환자 82명과 건강한 기증자 6명으로부터 기저 수준 또는 CAR 특이적 자극 후 주입 전 CAR T cell 695,819개에서 single cell multi-omics 아틀라스를 확보했다. 그 결과, CAR T 주입 제품의 type 2 function 상승이 환자들의 B cell 무형성 기간 중앙값 8.4년 유지와 유의미한 관련이 있음을 확인했다. Ligand-receptor interaction을 분석한 결과, type 2 cell은 전체 집단 항상성을 유지하기 위해 dysfunction 하위 집합을 조절하며, 항원 특이적 활성화 중에 IL-4를 추가하면 CAR T cell dysfunction을 완화하는 동시에 transcriptome 및 epigenome 수준 모두에서 적합성을 향상시킨다는 사실이 밝혀졌다. 치료 후 혈청의 연속적인 proteome profiling 결과, 5년 또는 8년간 재발이 없는 반응자에서 circulatory type 2 cytokine 수치가 더 높은 것으로 나타났다. leukemia 마우스 모델에서 type 2-high CAR T cell products는 특히 leukemia 재발생(rechallenge) 후 우수한 확장 및 항종양 활성을 보여주었다. type 2-low CAR T cell의 항종양 효능 회복은 제조 공정에 IL-4를 통합하거나 주입 전에 제조된 CAR T products에 IL-4를 priming하여 type 2 function을 향상시킴으로써 달성할 수 있었다. 우리의 연구 결과는 지속적인 CAR T therapy 반응의 매개체에 대한 통찰력을 제공하고, CAR T cell의 type-2 function을 강화하여 장기 관해 상태를 유지하기 위한 잠재적 치료 전략을 제시한다.