TMEM106B is a receptor mediating ACE2-independent SARS-CoV-2 cell entry

SARS-CoV-2는 크게 두 가지 다른 경로를 사용하여 숙주 세포로 침입할 수 있습니다. 바이러스는 세포 표면 단백질 분해 효소(cell-surface protease)인 TMPRSS2에 의해 활성화될 때 plasma membrane과 융합되거나, endocytosis를 통해 세포로 들어가 cathepsin protease에 의해 활성화될 때 endo/lysosomal membrane과 융합됩니다.

이 논문에서는 TMEM106B와 ACE2가 별도의 감염 경로를 유도할 수 있음을 가장 중요하게 보여줍니다(Figure 4A 및 4B). NCI-H1975 세포가 가지는 두 가지 감염 과정의 경로는 viral endocytosis 및 cathepsin 활성에 의존합니다(Figure 4F). 그러나 TMEM106B가 TMPRSS2-overexpressing cell이 spike를 매개체로 하여 융합을 촉진한다는 것을 관찰한 결과(그림 4I), TMEM106B가 이 경로를 지원하는 다른 종류의 세포에서도 plasma membrane 진입을 용이하게 할 수 있음을 시사합니다.

또한, 이 논문에서는 TMEM106B의 일부분이 세포 표면에 존재한다는 것을 발견했습니다. 바이러스에 노출시킴과 동시에 anti-TMEM106B 항체로 surface pool을 차단했을 때 감염 방지에 효과가 있었습니다(Figure 2H). 이러한 데이터를 통해 SARS-CoV-2가 세포 표면에서 TMEM106B와 결합하거나, 바이러스와 항체가 결합된 TMEM106B가 co-internalized된 형태이며 그 후 결합이 세포 내 소포 내부에서 발생한다는 것을 알 수 있었습니다. 비록 TMEM106B가 SARS-CoV-2 세포 부착 및 endocytosis에 기여한다는 것을 배제할 수 없지만, TMEM106B는 바이러스 결합 및 endocytosis 단계를 촉진하는 것이 TMEM106B의 가장 중요한 기능임을 시사합니다(Figure 4G, 4H).

실제로, 해당 연구에서는 TMEM106B가 직접적으로 세포 간 융합을 촉진한다는 것을 발견했습니다(Figure 4I). TMEM106B에 의해 매개된 감염도 heparan sulfate에 의해 더욱 더 촉진됩니다(Figure 4C 및 4D). 전체적으로, 해당 연구의 데이터는 TMEM106B가 heparan sulfate 및 다른 가능한 수용체와 함께 바이러스 부착 및 내핵 흡수를 가능하게 하는 메커니즘을 제시하며, 이 과정에서 이후의 막 융합을 용이하게 하기 위해 cathepsin 활성과 결합된 TMEM106B가 필요합니다(Figure 5E). 구조적인 관점으로 보았을 때, TMEM106B 결합은 ACE2 결합에서 발생하는 것과 유사하게 spike의 입체 구조 변화를 안정화시킬 수 있습니다. ACE2 결합은 S2′ cleavage site를 더 쉽게 접근할 수 있게 하고 융합 펩타이드를 동원하는 spike의 입체구조 변화를 안정화시켜 융합을 위해 spike를 적절한 상태로 변환합니다. ACE2가 없는 경우 TMEM106B가 이 기능을 대신할 수 있다고 추측합니다. ACE2 결합과 유사하게, TMEM106B와 활성화 상태인 spike 간의 상호작용은 상이한 spike 입체구조의 평형을 점점 더 쉽게 접근할 수 있는 S2′ 부위와 융합 펩타이드를 가진 열린 쪽으로 밀어 S1 구성 요소의 점진적인 개방을 자극할 수 있습니다.

해당 논문에서는 TMEM106B-specific monoclonal antibody가 세포 외부에서 적용될 때 SARS-CoV-2 감염을 효율적으로 차단할 수 있음을 보여줍니다. 이처럼 강력하고 특이적인 항체는 미래에 과학적인 용도뿐만 아니라 치료적인 용도로도 사용될 가능성이 있습니다. 한 가지 예시로, 생체 내 SARS-CoV-2 감염에서 TMEM106B의 역할을 조사하고 lysosome biology에서 TMEM106B의 생리적 기능을 해독하는 데 사용될 수 있으며, 이는 현 단계에서는 아직 밝혀지지 않은 과정입니다. Spike를 직접 목표로 하는 여러 단일 클론 항체가 COVID-19 치료에 사용할 수 있도록 승인되었지만, 새로운 SARS-CoV-2 변종에 대한 제한된 활성을 가질 수 있습니다. 이러한 문제는 단일 클론 항체를 사용하여 숙주 인자에 대한 바이러스 접근을 차단함으로써 해결될 가능성이 있습니다.