Loss of CDK4/6 activity in S/G2 phase leads to cell cycle reversal

포유류 세포에서 증식 결정은 mitogen 신호가 cyclin A2/cyclin-dependent kinase 2 (CDK2)와 retinoblastoma 단백질 사이의 양성 피드백 루프에 관여할 때 세포 주기의 제한 지점에서 비가역적으로 이루어지는 것으로 생각됩니다.

이 모델과 달리 우리는 확산 결정이 실제로 되돌릴 수 있음을 보여줍니다. 대신, 우리는 모든 순환 세포가 유사분열에 도달하고 먼저 분열하지 않는 한 mitogen이 없을 때 세포 주기를 종료한다는 것을 발견했습니다. 유사분열과 세포 주기 종료라는 두 가지 운명 사이의 시간적 경쟁은 cyclin A2/CDK2 활동이 G1 단계뿐만 아니라 세포 주기 전반에 걸쳐 CDK4/6 활동에 의존하기 때문에 발생합니다. Mitogen이 없으면 cyclin A2 단백질의 반감기가 G2/M 전체에 걸쳐 CDK2 활성을 유지할 수 있을 만큼 충분히 긴 경우에만 유사분열이 관찰됩니다. 따라서, 세포는 간기 전체에 걸쳐 CDK2 활성 및 retinoblastoma 단백질 인산화를 유지하기 위해 mitogen과 CDK4/6 활성에 의존합니다. 결과적으로 유사분열을 향한 세포의 진행이 2시간 지연되더라도 mitogen 신호 전달이 손실되면 세포 주기 종료를 유도할 수 있습니다.

우리의 결과는 제한점 현상의 근간을 이루는 분자 메커니즘을 밝히고, S 및 G2 단계에서 CDK4/6 활동에 대한 예상치 못한 역할을 밝히며, mitogen 신호 전달 손실 후 모든 세포의 행동을 설명합니다.