Mitochondrial complex I은 신장암 전이를 유도한다 Abstract 대부분의 신장암은 대사적인 문제를 동반하지만, 이러한 대사 기능 이상이 인간의 암 진행에 어떤 영향을 미치는지는 알려져 있지 않습니다.  이 연구에서는 신장암 수술 중 80명 이상의 환자에게 13C를 레이블링한 영양소를 주입했습니다. [U-13C]glucose로부터 유래한 레이블링이 신장암의 아형에 따라 달라지며, 이는 신장 환경 자체만으로 모든 신장암의 대사 재프로그래밍(metabolic reprogramming)을 설명할 수 없다는 것을 의미합니다. 정상 신장 조직과 비교했을 때, 투명세포 신세포암(clear cell renal cell carcinomas; ccRCC)은 in vivo 및 ex vivo에서 TCA 회로(tricarboxylic acid cycle) 중간체의 표지가 억제되었습니다. 이는 이러한 억제 현상이 암 조직 자체의 특징임을 의미합니다. 이후 환자들에게 [1,2-13C]acetate와 [U-13C]glutamine을 주입하고, 신장과 종양의 미토콘드리아에서 호흡 ...

Lipoprotein(a) 형성을 억제하는 강력한 소분자 억제제의 발견 Abstract Lipoprotein(a) (Lp(a))는 저밀도 지단백(LDL) 입자와 아포지단백(a) (apo(a))의 상호작용으로 형성되는 지단백 입자이며, 독립적인 심혈관 질환 위험 요인으로 알려져 있습니다. Apo(a)는 먼저 Kringle IV (KIV) 7과 8 도메인을 통해 LDL의 아포지단백 B-100 (apoB-100)의 라이신 잔기에 결합한 후, apo(a)와 apoB-100 사이에 이황화 결합이 형성되어 Lp(a)를 생성합니다. 해당 연구를 통해 Lp(a) 형성의 첫 번째 단계를 apo(a) KIV7-8과의 소분자 상호작용으로 억제할 수 있음을 밝혔습니다. 연구 결과, apo(a) KIV7-8에 결합하는 화합물을 발견하였고, 화학적 최적화와 다중 결합력(multivalency)을 적용하여 Lp(a) 형성을 억제하는 매우 강력한 화합물을 개발했습니다. 프로토타입 화합물과 강력한 다중 결합 억제제인 LY3473329 (muvalaplin)을 경구 투여한 결과, 형질전환 생쥐와 코주부원숭이에서 ...

최초의 MKK4억제제는 간 재생을 향진 시키며 간 부전을 예방한다 Abstract 간 질환은 전 세계적으로 연간 200만 명 이상의 사망을 초래하는 대표적인 질환입니다. 급성 혹은 만성으로 손상된 간은 무한한 재생 잠재성을 가지고 있는 건강한 간과 달리 특정 간 미세 환경 의 손상으로 인해 간 세포 재생 능력이 약화된 변화가 발생합니다. 최근 우리는 간 세포 재생의 주요 조절자로 이중 특이성 키나제(Kinase) MKK4를 발견했습니다. MKK4는 MAP2 키나제이며, 스트레스 활성화 단백질 키나제(SAPK)/미토젠 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호 네트워크의 일부이며 세포가 다양한 스트레스 자극에 노출될 때 활성화됩니다. MKK4의 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)에 의한 침묵은 MKK7 및 JNK1을 통해 SAPK 신호를 주로 재 활성화하여 ATF2 및 ELK1에 의한 하류 ...

LPS를 세포막 간 transporter에 가두는 새로운 항생제 Abstract Gram-negative 박테리아의 세포질 막은 외부 막에 의해 둘러싸여 있는데, 이 외부 막은 대부분의 항생제의 진입을 막아서 박테리아를 죽이기 어렵게 만든다. 외부 막에 침투할 수 없는 이유는 외층에 큰 amphipathic glycolipid인 lipopolysaccharide(LPS)가 존재하기 때문이다. 외부 막의 조립은 LPS를 세포질 막에서 세포 표면까지 transport하는 protein bridge를 통해 이루어진다. 외부 막의 무결성을 유지하는 것은 박테리아 세포의 생존에 필수적이고, 이를 파괴한다면 다른 항생제에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다. 따라서, 이 transport 과정을 구성하는 7개의 Lpt 단백질을 억제하는 것이 오랫동안 연구되어 왔다. 최근 Acinetobacter에서 LPS transport machinery를 대상으로 하는 새로운 클래스의 항생제가 확인되었다. 여기에서, 우리는 구조적, 생화학적, ...