Tumours는 대부분 single anatomical niche 내에서 precursor clones의 progression으로 인해 발생합니다. bone marrow에서 clonal progenitors는 acute leukaemia로 malignant transformation를 일으키거나 peripheral tissues에서 disease pathology를 유발하는 immune cells로 분화할 수 있습니다. marrow 밖에서 이러한 clones은 잠재적으로 다양한 tissue-specific mutational processes에 노출될 수 있지만, 그 결과는 불분명합니다.

여기에서는 종종 피부에 분리된 malignant cell과 함께 나타나는 특이한 형태의 acute leukaemia인 blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN)의 발생에 대해 조사합니다. tumour phylogenomics and single-cell transcriptomics와 genotyping을 통해 BPDCN이 bone marrow의 clonal (premalignant) haematopoietic precursors에서 발생한다는 사실을 발견했습니다. 우리는 BPDCN skin tumours가 sun-exposed anatomical sites에서 처음 발생하며 ultraviolet (UV)에 의해 유도된 clonally expanded mutations로 구별되는 것을 관찰했습니다. tumour phylogenies의 reconstruction에 따르면 UV damage가 malignant transformation과 관련된 변이를 획득하기 전에 발생할 수 있으며, 이는 BPDCN pathogenesis 과정에서 plasmacytoid dendritic cells or committed precursors의 sun exposure을 암시합니다. 기능적으로, 우리는 BPDCN에서 가장 흔한 premalignant alteration인 Tet2의 loss-of-function mutations이 기존 dendritic cells는 아니지만 plasmacytoid에서 UV-induced cell death에 대한 저항성을 부여한다는 것을 발견했으며, 이는 TET2의 context-dependent tumour-suppressive role을 시사합니다. 이러한 연구 결과는 먼 해부학적 부위에서 tissue-specific environmental exposures가 premalignant clones의 disseminated cancer로의 진화를 어떻게 형성할 수 있는지를 보여줍니다.