SARS-CoV-2는 계속해서 전 세계적으로 확산되고 COVID-19 발병을 일으키고 있으며, 이전 예방접종이 SARS-CoV-2 변종, 특히 Omicron 계통의 도전에 대처하기 위해 면역력을 자극할 수 있는지 여부와 그 방법에 대한 우려를 불러일으킨다. 이와 관련하여, B cell 매개 memory humoral response가 빠르게 약해진다는 관찰과는 대조적으로, SARS-CoV-2에 대한 CD4+ T cell 및 CD8+ T cell 매개 특이적 반응은 모두 지속되고 Omicron 계통을 포함한 새로운 변종에 의해 교차 재activation된다. 이 연구에서 우리는 Omicron에 감염된 피험자의 B cell 하위 유형의 빈도가 기본적으로 이전 백신 접종 기록의 영향을 받지 않는다는 사실을 확인했다. 이 현상에 대한 한 가지 가능한 설명은 매일 PCR 테스트를 통해 바이러스가 검출된 직후 PBMC가 얻어졌다는 것이다. 이는 memory B cell의 전체 activation를 불러오기에는 너무 이른 시간일 수 있다. 그러나 다른 조사자들의 이전 보고와 일치하여, 우리는 비activation된 SARS-CoV-2 백신의 세 번째 용량(부스터샷)을 추가 투여하면 강력한 CD4 T cell 반응이 유도되는 것을 관찰했다. 구체적으로, vax2-inf 또는 unvax-inf 그룹에 비해 vax3-inf 그룹에서 effector memory CD4+T cell의 3개 하위 집합이 증가했으며, IFN-γ, TNF-α 및 IL-2 분비를 특징으로 갖는 SARS-CoV-2 특이적 Th1 극성 반응이 나타났다. 이는 부스터샷 백신 접종이 Omicron과 같은 고도의 변종에 의해 후속 감염이 발생할 때 다시 재현되는 장기 CD4+ T cell memory pool을 생성할 수 있다는 개념을 뒷받침한다. 또한, 우리의 결과는 또한 Treg의 빈도와 TIM-3 발현이 감염 후 증가하는 반면 vax2-inf 또는 unvax-inf 그룹에 비해 vax3-inf 그룹에서는 둘 다 감소하는 경향이 있음을 나타낸다. 부스터샷 백신 접종은 감염으로 인한 pathogenic Treg 확장을 약화시키는 데 도움이 될 수 있으며, 이는 해당 Treg이 확장했을 때 proinflammatory 효과를 발휘해 CD4+ T cell activation을 억제하는 현상을 막는 것이다. 이 가정을 뒷받침하는 근거로, Treg의 빈도는 면역 결핍의 유전자 특징과 양의 상관 관계를 갖지만, Treg 기능 안정성 및 저산소증과 음의 상관 관계가 있다. 우리의 결과를 뒷받침하는 이전 연구에서는 경증 및 중증 코로나19 환자 모두 Treg의 빈도가 크게 증가했으며, 중증 코로나19 환자는 건강한 대조군, 경증 또는 회복된 코로나19 환자보다 Treg의 빈도가 더 높고 PD-1 발현이 증가한 것으로 나타났다.

바이러스 감염에 의해 유발된 innate immunity는 1차 및 2차 T cell 반응을 시작하는 데 필요한 면역 미세 환경을 설정한다. 이와 관련하여 우리는 Omicron 감염자 중에서 Treg 빈도가 monocyte 및 dendritic cell의 activation 및 maturation과 음의 방향으로 연관되어 있음을 관찰했다. 특히, 우리는 Omicron에 감염된 피험자가 건강한 대조군에 비해 HLA-DR intermediate classical macrophage, HLA-DR high classical macrophage 및 non- classical macrophage의 비율이 감소한 반면, HLA-DR high classical macrophage 및 non-classical macrophage의 빈도는 vax3-inf 그룹에서 적어도 부분적으로 복원됐다. HLA-DR은 monocyte의 activation 및 maturation 마커이기 때문에 이러한 결과는 백신의 세 번째 추가 접종이 예방접종 이력이 없는 특정 1차 감염 사례에서 한때 관찰했던 MDSC 생성을 자극하기보다는 monocyte activation 및 분화를 촉진할 수 있음을 나타낸다. 일관되게, OSM과 EN-RAGE를 포함한 monocyte activation를 나타내는 두 가지 혈장 cytokine은 3회 접종군에서는 유의하게 증가했지만 2회 접종군에서는 증가하지 않았다. 언급할 가치가 있는 점은 Omicron 감염에 대한 기본 백신 접종을 통한 monocyte 훈련의 잠재적으로 중요한 역할이 아직 해결되지 않았다는 것이다. 이 연구에서 우리는 건강한 피험자가 예방 접종을 받았을 때와 예방 접종을 받은 개인이 Omicron에 감염되었을 때 공유되는 PBMC의 과다한 분자 변화를 발견했다. 흥미롭게도 이들 중 대부분은 anti-microbial monocyte activation에 특이적으로 발현되고 결정적으로 필요한 유전자로 구성되었다. 여기에서 우리는 HLA-DR high classical macrophage 및 non-classical macrophage의 높은 빈도 뿐만 아니라 상대적으로 enriched된 pathway, 또는 monocyte activation를 중재하는 유전자가 vax3-inf 그룹의 무증상 감염과 양의 방향으로 연관되어 있음을 보여주었다. 분명히, 이 결과는 교차 변종 감염에 대한 백신 접종 제공 보호에서 monocyte 훈련의 중요한 역할에 대한 추가 조사를 요구한다.