polymerization에 의한 tankyrase 활성화의 구조적 기반
poly-ADP-ribosyltransferase tankyrase (TNKS, TNKS2)는 WNT-β-catenin 신호 전달, 텔로미어 길이 유지, Hippo 신호 전달, DNA 손상 복구 및 glucose 항상성를 포함한 광범위한 질병 관련 세포 과정을 제어한다. 이것은 tankyrase inhibitor의 개발을 장려했다. 그럼에도 불구하고, tankyrase 활성을 제어하는 메커니즘에 대한 우리의 지식은 제한적으로 남아있다. tankyrase의 촉매 및 비촉매 기능은 모두 filamentous polymerization에 의존한다. 여기서 우리는 sterile alpha motif (SAM) 도메인과 그 인접 촉매 도메인으로 구성된 tankyrase의 최소 활성 단위에 의해 형성된 필라멘트의 cryo-electron microscopy 재구성을 보고한다. SAM 도메인은 새로운 반평행 이중 나선을 형성하여 머리에서 머리, 꼬리에서 꼬리까지의 상호 작용을 반복하기 위해 돌출된 촉매 도메인을 위치시킨다. 머리 상호작용은 tankyrase 사이에서 고도로 보존되며 촉매 도메인 내의 활성 부위에서 알로스테릭 스위치를 유도하여 촉매 작용을 촉진한다. 꼬리 상호작용은 촉매 작용에 제한적인 영향을 미치지만, WNT-β-catenin신호전달에서 tankyrase 기능에 필수적이다. 이 연구는 새로운 SAM 도메인 중합 모드를 밝히고, supramolecular 어셈블리가 촉매 및 비촉매 기능을 제어하는 방법을 설명하며, non-DNA-dependent poly-ADP-ribosyltransferase의 조절에 대한 중요한 구조적 통찰력을 제공하고, tankyrase를 조절하고 질병 메커니즘에 대한 기여를 해독하기 위한 미래의 노력을 안내할 것이다.