Ferroptosis는 치료 불응성 및 역분화 암을 포함하여 치료하기 어려운 종양 개체를 정복하기 위한 매우 유망한 접근 방식으로 발전하고 있습니다. 최근 FSP1 (ferroptosis suppressor protein-1)은 extramitochondrial ubiquinone 또는 외인성 비타민 K 및 NAD(P)H/H+ 전자 공여체와 함께 cyst(e)ine–glutathione (GSH)-glutathione peroxidase 4 (GPX4) 축과 별개로 lipid peroxidation을 방지하는 제2의 ferroptosis 억제 시스템으로 확인되었습니다. FSP1 억제제를 차세대 치료 ferroptosis 유도제로 개발하기 위해 여기에서 우리는 소분자 라이브러리 스크린을 수행하고 강력한 FSP1 억제제로서 3-phenylquinazolinones (icFSP1)의 화합물 클래스를 확인했습니다.

우리는 icFSP1이 처음으로 기술된 표적 FSP1 억제제인 iFSP1과 달리 FSP1 효소 활성을 경쟁적으로 억제하지 않고 대신 GPX4 억제와의 상승 작용에서 막으로부터의 FSP1의 세포 내 재편재화 및 ferroptosis 유도 전에 FSP1 응축을 유발한다는 것을 보여줍니다. icFSP1 유도 FSP1 응축물은 상분리와 일치하는 액적 유사 특성을 나타내며, 이는 생물학적 활동을 조절하는 새롭고 광범위한 메커니즘입니다. FSP1의 N-말단 myristoylation, 별개의 아미노산 잔기 및 본질적으로 무질서한 저복잡성 영역은 세포 및 시험관 내에서 FSP1 의존적 상 분리에 필수적인 것으로 확인되었습니다. 우리는 icFSP1이 종양 성장을 손상시키고 생체 내 종양에서 FSP1 응축물을 유도함을 추가로 입증합니다.

따라서 우리의 결과는 icFSP1이 독특한 작용 메커니즘을 나타내고 ferroptosis 유도제와 상승 작용하여 ferroptosis 세포 사멸 반응을 강화하여 효과적인 항암 요법으로 FSP1 의존적 상 분리를 표적화하기 위한 이론적 근거를 제공한다는 것을 시사합니다.