췌장암에서 맞춤형 RNA 신생항원 백신의 T 세포 자극
Abstract
췌장관 선암종 (PDAC)은 환자의 88%에서 치명적이지만 백신에 적합한 돌연변이 유래 T 세포 신생항원은 존재합니다. Uridine mRNA-리포플렉스 나노입자를 기반으로 하는 개별화된 신생항원 백신인 adjuvant autogene cevumeran 의 I상 시험에서 우리는 외과적으로 절제된 PDAC 종양에서 실시간으로 mRNA 신생항원 백신을 합성했습니다. 수술 후, 우리는 순차적으로 atezolizumab (항-PD-L1 면역요법), autogene cevumeran (환자당 최대 20개의 신생항원) 및 수정된 4제 화학요법 요법 (mFOLFIRINOX, folinic acid, fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin)을 진행했습니다. 종점에는 높은 역치 분석법에 의한 백신 유도 신생항원 특이 T 세포, 18개월 무재발 생존 및 종양학적 타당성이 포함되었습니다.
우리는 atezolizumab과 autogene cevumeran으로 16명의 환자를 치료했고, mFOLFIRINOX로 15명의 환자를 치료했습니다. Autogene cevumeran은 벤치마킹된 시간의 3일 이내에 투여되었고, 16명의 환자 중 8명에서 내약성이 있었고 새로운 고등급 신생항원 특이 T 세포를 유도했으며, 절반은 하나 이상의 백신 신생항원을 표적으로 삼았습니다. 새로운 수학적 전략을 사용하여 T 세포 클론 (CloneTrack) 및 기능 분석을 추적하여 백신으로 확장된 T 세포가 모든 혈액 T 세포의 최대 10%를 구성하고 백신 부스터로 재확장 되었으며 수명이 긴 다기능 신생항원-특이적 이펙터 CD8+ T 세포를 포함한다는 사실을 발견했습니다. 중앙값 18개월 추적 조사에서 백신 확장 T 세포가 있는 환자 (반응자)는 백신 확장 T 세포가 없는 환자 (비반응자; 13.4개월, P = 0.003)에 비해 무재발 생존 중앙값이 더 길었습니다.
반응자와 비반응자가 SARS-CoV-2에 대한 관련 없는 동시 mRNA 백신에 대해 동등한 면역성을 갖추었기 때문에 환자의 면역 적합도의 차이는 이러한 상관관계를 혼동하지 않았습니다. 따라서 adjuvant atezolizumab, autogene cevumeran 및 mFOLFIRINOX는 지연된 PDAC 재발과 관련될 수 있는 실질적인 T 세포 활성을 유도합니다.