chromosomal instability로 인한 Non-cell-autonomous cancer progression.
Abstract
Chromosomal instability (CIN)은 cancer metastasis의 원인이지만 이 영향이 immune system에 어느 정도 의존하는지는 아직 알려지지 않았습니다. single-cell transcriptomic data에서 cell–cell interactions의 특성과 conditional dependence을 추론하기 위해 새로 개발되고 검증 및 벤치마킹된 도구인 ContactTracing을 사용하여 CIN에 의해 유발된 cGAS-STING pathway의 chronic activation이 cancer cells의 downstream signal re-wiring을 촉진하여 pro-metastatic tumour microenvironment으로 이어진다는 사실을 보여주었습니다. 이러한 re-wiring은 STING의 downstream에서 선택적으로 나타나는 type I interferon tachyphylaxis 및 이에 상응하는 cancer cell-derived endoplasmic reticulum (ER) 스트레스 반응의 증가에 의해 나타납니다. CIN의 역전, cancer cell STING의 고갈 또는 ER 스트레스 반응 신호의 억제는 tumour microenvironment에 대한 CIN-dependent effects를 없애고 면역 능력이 있지만 면역력이 심각하게 손상되지 않은 환경에서 전이를 억제합니다. STING inhibitors로 치료하면 melanoma, breast and colorectal cancers에서 tumour cell-intrinsic STING에 의존하는 방식으로 CIN-driven metastasis가 감소합니다. 마지막으로, 우리는 human triple-negative breast cancer에서 CIN 및 micronuclei의 pervasive cGAS activation이 ER 스트레스 신호, 면역 억제 및 전이와 관련이 있음을 보여줌으로써 CIN-induced inflammation에 의해 촉발된 종양을 식별하고 치료적으로 개입할 수 있는 실행 가능한 전략을 강조합니다.