감염과 살균 손상을 감지하고 대응하는 선천성 면역의 중요한 역할을 감안할 때 선천성 면역 센서의 기능을 식별하는 것은 건강과 질병을 이해하는 데 기본입니다. NLR은 감염과 세포 스트레스에 대한 반응으로 염증 신호 조절에 관여하는 세포 내 센서의 핵심입니다. 최근 연구에서는 감염, 암, 염증성 질환을 비롯한 다양한 질병에 걸쳐 NLR 매개 염증에 중추적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다. NLRP12는 이 NLR 계열의 구성원이며 이 유전자의 미스센스 돌연변이는 인간의 염증성 질환과 관련이 있습니다. 2000년대에 발견되었지만 NLRP12 활성화의 생화학적 메커니즘과 염증성 질환에서 그 역할의 기본이 되는 경로는 불분명합니다. NF-κB와 ERK 활성화를 약화시키고 결장 염증, 결장 직장 종양 발달 및 비정형 신경 염증을 예방하는 기능을 합니다.

우리는 NLRP12가 heme과 PAMPs 매개 inflammasome 및 PANoptosome 활성화를 담당하여 염증 세포 사멸인 PANoptosis를 유발한다는 것을 발견했습니다. Heme은 말라리아 및 SCD와 같은 용혈성 질환 동안 적혈구가 주요 DAMP로 작용할 때 방출될 수 있는 Hb의 중심 구성 요소입니다. 이전 보고서에 따르면 serum 조건이 낮거나 없는 조건에서 LPS와 heme으로 처리한 대식세포가 빠른 NLRP3 의존성 IL-1β 분비를 유도하는 것으로 나타났지만 여기서는 낮은 serum 스트레스 반응을 피하기 위해 더 높은 serum 수준을 사용하고 대신 강력한 NLRP12- 및 NLRP3- 장기간의 자극 후 의존적 inflammasome 활성화를 했습니다. 그러나 우리는 세포 사멸이 NLRP12-PAOptosome에만 의존한다는 것을 발견했습니다. 이 더 긴 자극은 IRF1의 TLR 매개 상향 조절이 NLRP12 발현을 유도하는 시간을 허용했습니다. Inflammasome의 조절 및 활성화 메커니즘을 이해하는 것은 역사적으로 어려웠습니다. 예를 들어, NLRP1 및 NLRP3 inflammasome이 수십 년 동안 알려져 있고 각각에 대해 몇 가지 활성화 메커니즘이 제안되었지만 모든 활성화 프로세스 및 관찰된 중복을 포함하는 메커니즘은 아직 확인되지 않았습니다. 또한 증가하는 증거에 따르면 inflammasome은 단독으로 작용할 필요가 없으며 PANoptosomes이라고 하는 더 큰 세포 사멸 복합체에 통합될 수 있습니다. 우리의 결과는 TLR2/4 매개 신호가 heme+PAMPs 치료에 대한 반응으로 Nlrp12의 발현을 조절한다는 것을 보여줍니다. Inflammasome 및 PANoptosome 구성 요소에 결합하는 NLRP12의 직접적인 역할은 추가 연구가 필요하고 현재 특정 쥐 NLRP12 항체가 부족하여 방법론적으로 복잡하지만, 우리의 데이터는 PANoptosome의 형성이 Nlrp12-/- BMDM에서 억제됨을 보여줍니다. NLRP12는 말라리아 및 SCD와 같은 용혈성 질병에서 상향 조절되며 NLRP12의 손실은 용혈성 질병의 마우스 모델에서 급성 신장 손상 및 치사율을 감소시킬 수 있습니다. 전반적으로, 우리의 연구 결과는 NLRP12 또는 다른 PANoptosome 구성 요소와 염증 세포 사멸 분자를 표적으로 하는 것이 다양한 감염 및 염증성 질환의 치료에 가능성을 가질 수 있음을 시사합니다.