[Nature Immunology] IFNγ binding to extracellular matrix prevents fatal systemic toxicity

Interferon-γ(IFNγ)는 세포 면역 반응의 중요한 매개체이지만, 높은 수준의 사이토카인은 면역병리학과 관련이 있습니다. IFNγ는 4개의 양전하를 띤, ECM-binding domain(EBD)의 일종인 C-terminal amino acids(KRKR)을 통해 수용체(IFNγR) 및 세포 외 기질(extracellular matrix; ECM)에 결합합니다. 진화 전반에 걸쳐 IFNγ는 잘 보존되지 않지만 EBD는 매우 보존되어 있어 중요한 기능을 가지고 있음을 암시합니다.

이 논문에서는 EBD(IFNγΔKRKR)가 부족한 IFNγ가 ECM에 결합하지 않고 IFNγR에 결합하고 생체 활성을 유지한다는 것을 보입니다. 종양에서 IFNγΔKRKR의 과발현은 국소 ECM 결합을 감소시키고, 전신 수준을 증가시키며, 질병 행동, 체중 감소 및 독성을 유도했다. 감염 중 EBD의 기능을 분석하기 위해 CRISPR-Cas9를 사용하여 EBD가 부족한 IFNγΔKRKR 쥐를 만들었습니다. 림프구성 맥락막막염 바이러스에 감염되면 더 높은 전신 IFNγΔKRKR 수치, 강화된 질병 행동, 체중 감소 및 치명적인 독성이 나타났습니다.

논문에서는 IFNγ의 국소 보존이 장기 면역 자극 동안 시스템 독성으로부터 유기체를 보호하는 중추적인 메커니즘이라고 결론짓습니다.