암 발생 과정에서 MRE11이 cGAS를 뉴클레오솜 격리에서 해방시킴
Abstract
종양 유전자 유발 복제 스트레스는 내인성 DNA 손상을 발생시켜 *cGAS-STING 매개 신호전달 및 종양 억제를 활성화합니다. 그러나 내인성 DNA 손상에 의한 cGAS 활성화의 정확한 메커니즘은 여전히 잘 알려져 있지 않으며, 이는 특히 고친화력 *히스톤 산성 패치(Histone Acidic Patch, AP) 결합이 이중 가닥 DNA (dsDNA)에 의한 cGAS의 활성화를 방해하여 cGAS를 지속적으로 억제하기 때문입니다. 여기서, 우리는 DNA 이중 가닥 파손 센서 MRE11이 cGAS 활성화 조절을 통해 유방암 발생을 억제하는 중요한 역할을 한다는 것을 보고합니다. MRE11-RAD50-NBN 복합체가 뉴클레오솜 조각에 결합하는 것이 필요하여 산성 패치 매개 격리에서 cGAS를 이탈시키고, 이로 인해 dsDNA에 의한 이동 및 활성화가 가능해집니다. 따라서 MRE11은 종양 유전자 스트레스, 세포질 dsDNA 및 이온화 방사선에 대응하여 cGAS 활성화에 필수적입니다. 더욱이, MRE11 의존적 cGAS 활성화는 *ZBP1-RIPK3-MLKL 매개 괴사증(necroptosis)을 촉진하며, 이는 종양 유전자 증식 억제 및 유방암 억제에 필수적입니다. 주목할 만한 것은, 인간 삼중 음성 유방암에서 ZBP1의 감소가 증가된 유전체 불안정성, 면역 억제 및 환자의 불량한 예후와 관련되어 있습니다. 이러한 발견은 DNA 손상과 cGAS 활성화를 연결하는 중요한 매개체로서 MRE11의 역할을 확립하고, ZBP1 의존적 괴사증을 통한 종양 억제를 나타냅니다.
*cGAS-STING 매개 신호전달: 세포 내 DNA의 변화를 감지하고 면역 반응을 유발하는 경로.
*Histone Acidic Patch (AP): 히스톤 단백질의 특정 부위로, DNA와의 상호 작용에 중요한 역할을 함.
*ZBP1-RIPK3-MLKL: 세포 사멸 과정인 괴사증에 관여하는 단백질 복합체.