인슐린으로 조절되는 serine 및 지질 대사작용은 말초 신경 장애를 유발한다
![[EzV] Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy](https://scienceeasyview.com/wp-content/uploads/2023/02/EzV-Insulin-regulated-serine-and-lipid-metabolism-drive-peripheral-neuropathy.png)
Abstract
당뇨병은 대사 기능 장애가 간, 신장, 말초 신경을 포함한 여러 장기 시스템을 손상시키는 다양한 질병을 포함하고 있습니다. 이러한 당뇨병의 발병 및 진행은 인슐린 저항성, 고혈당혈증 및 이상지질혈증과 관련이 있지만, 비정상적인 non-essential amino acid(비필수 아미노산; NEAA) 대사도 당뇨병의 발병에 기여하는 것으로 알려져 있습니다. 세린과 글리신은 대사증후군 환자에서 수치가 지속적으로 감소하는 밀접한 관련이 있는 NEAA이지만, 이 대사형(metabotype)의 원인 및 결과 인자들은 여전히 잘 알려져 있지 않습니다. 낮은 전신성 세린과 글리신은 또한 시력 저하 및 말초 신경 장애와 상관관계가 있는 황반 및 말초 신경 장애의 특징으로 떠오르고 있습니다.
이 논문에서는 비정상적인 세린 항상성이 당뇨병 쥐의 세린과 글리신 결핍을 유발한다는 것을 입증하는데, 이는 세린 섭취와 폐기를 정량화하는 세린 내성 테스트(serine tolerance test)로 진단할 수 있습니다. 높은 지방 섭취와 함께 세린 또는 글리신의 섭취 제한에 의해 어린 쥐에서 이러한 대사 변화를 모방하는 것은 지방증을 줄이는 동시에 작은 섬유 신경증의 시작을 현저하게 가속화합니다. 식이 보충에 의한 세린의 정상화와 미리오신(myriocin)을 통한 이상지질혈증의 완화는 모두 당뇨병 쥐의 신경병증을 완화시켜 세린 관련 말초신경병증을 스핑고지질(sphingolipid) 대사와 연결시킵니다.
이러한 발견은 치료 용으로 이용될 수 있는 말초신경장애의 새로운 위험인자로서 전신성 세린 결핍증과 이상지질혈증을 제시합니다.
Figure
![[Fig 1] Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy](https://scienceeasyview.com/wp-content/uploads/2023/02/Fig-1-Insulin-regulated-serine-and-lipid-metabolism-drive-peripheral-neuropathy.png)
[Figure 1] 당뇨병에서의 세린 생성 및 소비 관련 대사 과정
(a) Wild-type 생쥐와 BKS-db/db 생쥐의 간에서 6시간 단식 후 글리신, 세린, 메티오닌 함량입니다.
(b) 세린 및 글리신 생합성 및 이화 경로의 도식도입니다.
(c) Wild-type 생쥐 및 BKS-db/db 마우스에서 SGOC 대사를 조절하는 간 효소 유전자의 mRNA 발현량입니다.
(d) 하룻밤 금식 후 [U-13C3]세린을 경구 투여한 wild-type 생쥐의 혈장 세린, 포도당, 글리신 및 메티오닌 라벨링 분율입니다.
(e) [U-13C3]세린 투여 후 하룻밤 금식 후 경구 투여 후 15분 후 wild-type 생쥐의 조직 글리신 라벨링 분율입니다.
(f) [U-13C3]세린 투여 후 하룻밤 금식, 경구 투여, 이후 15분 후 채취한 wild-type 생쥐의 조직 피루브산 표지 분획입니다.
(g) wild-type 생쥐와 BKS-db/db 생쥐의 하룻밤 금식 후 OGTT와 STT의 합친 양입니다.
(h) wild-type 생쥐와 BKS-db/db 생쥐의 STT AUC입니다.
(i) C57BL/6J(vehicle, STZ-treated) 생쥐의 하룻밤 금식 후 OGTT 및 STT 합친 양입니다.
(j) C57BL/6J(vehicle, STZ-treated) 생쥐의 STT AUC입니다.
![[Fig 2] Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy](https://scienceeasyview.com/wp-content/uploads/2023/02/Fig-2-Insulin-regulated-serine-and-lipid-metabolism-drive-peripheral-neuropathy.png)
[Figure 2] 세린 섭취 제한은 지방산 합성을 억제하고 지방증을 완화한다.
(a) LFD, -SG LFD, HFD 또는 -SG HFD를 18주 동안 먹인 생쥐의 혈장 세린 수치입니다.
(b) LFD, -SG LFD, HFD 또는 -SG HFD를 18주 동안 먹인 생쥐의 혈장 글리신 수치입니다.
(c) LFD, -SG LFD, HFD 또는 -SG HFD를 18주 동안 먹인 생쥐의 몸무게입니다.
(d) LFD, -SG LFD, HFD 또는 -SG HFD를 18주 동안 먹인 생쥐의 신체 구성입니다.
(e) LFD, -SG LFD, HFD 또는 -SG HFD를 18주 동안 먹인 생쥐의 glucose tolerance test(GTT) AUC입니다.
(f) LFD, -SG LFD, HFD 또는 -SG HFD를 18주 동안 먹인 생쥐의 insulin tolerance test(ITT) AUC입니다.
(g) LFD, -SG LFD, HFD 또는 -SG HFD를 먹인 생쥐의 계통발생적 알파 다양성입니다.
(h) LFD, -SG LFD, HFD 또는 -SG HFD를 18주 동안 먹인 생쥐의 지방산 합성 pathway의 로그 비율입니다.
(i) LFD, -SG LFD, HFD 또는 -SG HFD를 18주 동안 먹인 생쥐의 간의 신생 팔미테이트 합성량입니다.
(j) LFD, -SG LFD, HFD 또는 -SG HFD를 18주 동안 먹인 생쥐의 열 반응성입니다.
![[Fig 3] Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy](https://scienceeasyview.com/wp-content/uploads/2023/02/Fig-3-Insulin-regulated-serine-and-lipid-metabolism-drive-peripheral-neuropathy.png)
[Figure 3] 신 지질 생합성의 억제는 세린 관련 말초신경장애의 운동량을 감속시킨다
(a) LFD + vehicle(veh), LFD + 0.3mg kg-1 myriocin(myr), -SG LFD + vehicle, -SG LFD + vehicle, -SG HFD + myriocin, -SG HFD + vehicle 또는 -SG HFD + myriocin을 먹인 생쥐의 열적 대기 시간입니다.
(b) LFD + vehicle, LFD + myriocin, -SG LFD + vehicle, -SG LFD + vehicle, -SG HFD + myriocin, -SG HFD + vehicle 또는 -SG HFD + myriocin을 먹인 생쥐의 간 내 deoxyDHCer의 stock plot입니다.
(c) LFD + vehicle, HFD + vehicle, -SG HFD + vehicle, -SG HFD + myriocin을 먹인 생쥐의 열적 대기 시간입니다.
(d) LFD + vehicle, HFD + vehicle, -SG HFD + vehicle, -SG HFD + myriocin을 먹인 생쥐의 IENF density입니다.
(e) LFD + vehicle, HFD + vehicle, -SG HFD + vehicle, -SG HFD + myriocin을 먹인 생쥐의 앞발 피부의 deoxyDHCer 분포입니다.
![[Fig 4] Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy](https://scienceeasyview.com/wp-content/uploads/2023/02/Fig-4-Insulin-regulated-serine-and-lipid-metabolism-drive-peripheral-neuropathy.png)
[Figure 4] 식이성 세린 보충제는 디옥시스핑고지질 함량을 감소시키고 말초신경장애를 느리게 한다
(a) 대조군(n = 8) 대 세린이 보충된 식단(n = 9)을 8주 동안 먹인 BKS-db/db 생쥐의 식사 후 혈장 아미노산 수치입니다.
(b) 대조군 대 세린이 보충된 식단으로 8주 동안 먹인 BKS-db/db 생쥐의 식사 후 간 아미노산 함량입니다.
(c) 대조군 대 세린이 보충된 식단으로 8주 동안 먹인 BKS-db/db 생쥐의 식사 후 열적 대기 시간입니다.
(d) 대조군 대 세린이 보충된 식단으로 8주 동안 먹인 BKS-db/db 생쥐의 tactile sensing 결과입니다.
(e) 대조군 대 세린이 보충된 식단으로 8주 동안 먹인 BKS-db/db 생쥐의 식사 후 간 내 deoxyHDCer값입니다.
(f) 대조군 대 세린이 보충된 식단으로 8주 동안 먹인 BKS-db/db 생쥐의 식사 후 앞발 피부 내 deoxyHDCer값입니다.
Disscussion
이 논문에서는 만성적이고 체계적인 세린 결핍의 직접 또는 간접적인 유도가 어떻게 지질 항상성을 변화시키고 당뇨병 말초 신경 장애에 기여하는지 설명합니다. 세린 보충으로 미리오신 또는 1-디옥시스핑고지질 생합성으로 이상지질혈증을 조절하면 비만 당뇨병 쥐의 열 및 촉각 저혈압을 완화시킬 수 있습니다. 이러한 결과는 세린 결핍이 어떻게 이상지질혈증과 시너지 효과를 발휘하여 희귀 질환 상황에서 그리고 제2형 당뇨병과 같은 광범위한 만성 질환을 통해 간접적으로 신경학적 표현형을 변화시킬 수 있는지를 강조합니다. 당뇨병 쥐에서 감소된 순환 세린과 글리신은 포도당신생합성, 1탄소 대사, 신장 보유 및/또는 아실글리신으로 처리를 통한 플럭스 증가에 의해 구동될 수 있으며, 이는 또한 이상지질혈증의 영향을 받습니다.
경구 포도당 내성 시험(OGTT)과 유사한 STT는 식후 세린 처리가 증가하고 감각 신경증에 특히 취약할 수 있는 환자를 식별할 수 있습니다. 식이 보충을 통해 순환하는 세린 수치를 정상화하는 것은 db/db 생쥐에서 감각 신경 장애의 시작과 진행을 지연시킵니다. 실제로, 세린과 비타민 B의 보충은 일부 수술 전 모델에서 말초신경장애를 개선하고, 다양한 신경퇴행장애에 대한 임상시험의 주요 관점이 되고 있습니다(ClinicalTrials.gov: NCT03062449). 연구진들의 결과는 세린과 글리신 항상성, 스핑고지질 대사 및 당뇨병 동반 질환 사이의 생리학적으로 관련된 분자 링크를 강조합니다. 당뇨병과 비만의 생쥐 모델의 대사 및 신경병증적 표현형은 변종과 유전자형에 따라 다르며, C57BL6/J 생쥐는 Nnt 및 다른 유전자의 돌연변이로 인한 HFD의 대사 결과에 특히 민감합니다. 그러나 당뇨병 db/db 마우스와 C57BL/6J 마우스 모두에서 우리의 데이터는 이상지질혈증과 결합된 세린 결핍이 다른 유전적 배경에서 말초신경장애를 유발할 수 있음을 보여줍니다.
세린과 글리신 결핍이 간에서 간 지방산 합성과 유전자 발현을 억제하는 이유를 포함하여 몇 가지 핵심적인 질문이 남아 있습니다. 추가적으로, 다양한 스핑고지질 종 및/또는 그들의 잘못된 국소화는 신경증을 유발하지만, 독성의 정확한 메커니즘은 여전히 불분명합니다. 이 연구에서는 신경독성 이상지질혈증이 어떻게 관리될 수 있는지 이해하는 데 도움이 될 수 있는 표현형을 3개월 만에 개발하는 세린 관련 감각 신경증의 식이 모델을 개발하고 검증했습니다. 일반적인 단일 뉴클레오타이드 다형성 및 희귀 코딩 이벤트를 포함하여 다양한 유전적 변화가 순환 세린 및 글리신에 영향을 줄 수 있으며, 이러한 결핍은 당뇨병에 의해 유도된 재연결된 간 대사에 의해 유도될 수 있습니다. 따라서 스핑고지질의 다양성을 변화시키고 영양적 지질 과부하를 다루는 간의 능력을 손상시키는 두 가지 모두에서, 전신성 세린 결핍은 연령 및 당뇨병 관련 신경병증의 수식어로 나타납니다.