ILC2 유래 LIF licence는 조직에서 전신 면역으로 진행됩니다
Abstract
면역 세포의 이동과 정착은 면역 감시에서 중요한 역할을 합니다. 이 과정은 면역 세포가 화학주성 신호에 반응하여 조직과 림프계 내의 특정 위치로 이동하도록 안내하는 부착 및 화학주성 수용체의 조합에 의해 조절됩니다1,2. 본 연구에서는 그룹 2 자가 면역 림프구(ILC2)에서 생성되는 백혈병 억제 인자(LIF)가 폐에서 림프절(LN)로 이동하는 면역 세포의 이동을 방해한다는 것을 보여줍니다. LIF가 결핍된 경우, 바이러스 감염은 plasmacytoid dendritic cells (pDCs)가 폐에 머물면서 조직 국소의 항바이러스 면역을 향상시키게 되고, 만성 폐 알레르겐 도전은 면역 세포의 축적과 폐에 제3차 림프구 구조의 형성을 초래합니다. 두 경우 모두 면역 세포가 림프관으로 이동하지 못하여 림프절 반응이 심각하게 저하됩니다. 기계적으로, ILC2에서 유래한 LIF는 폐 림프관을 둘러싸고 있는 림프관 내피 세포에서 화학주성 인자 CCL21의 생성을 유도하여, CCR7+ 면역 세포(즉, 수지상세포 포함)가 림프절로 이동할 수 있도록 합니다. 결과적으로, ILC2에서 유래한 LIF는 폐에서 면역 세포의 탈출을 조절하여 조직 국소 면역과 전신 면역 사이의 균형을 조절하며, 알레르겐과 바이러스에 대한 반응의 균형을 조절합니다.
Figures
ILC2s are required for normal homing of pDCs
– ILC2는 pDC의 정상적인 호밍을 위해 필요합니다
Fig. 1. ILC2s are required for normal homing of pDCs
(A-C) 재조합 마우스 IL-33로 유도된 2형 면역 반응의 발병 동안 폐에서의 빠른 면역 세포 변화를 특성화하기 위해 다중 파라미터 유세포 분석을 사용한 결과, 폐와 폐를 배수하는 종격동 림프절(MedLN)에서 예상치 못한 CD45+CD317+Siglec-H+F4/80−CD11b− pDCs의 증가가 관찰되었습니다
(D,E) IL-33 처리된 ILC2 결핍(ILC2KO, Il7rCreRoraflox/flox) 마우스에서도 pDCs의 유도가 실패했으며, 이는 pDC 조절에서 ILC2의 역할을 시사합니다
ILC2-derived LIF regulates pDC migration to LNs
(F) pDC 생물학의 잠재적인 ILC2 유래 조절 인자를 식별하기 위해 pDC에서 발현되는 사이토카인 수용체와 ILC2에서 생성되는 사이토카인 리간드를 교차 참조했습니다. ILC2에서 생성된 LIF와 pDC에서 발현되는 LIF 수용체(LIFR)는 유망한 표적이었습니다
(G) LIF 단백질은 시험관 내 배양된 ILC2s에서 생산되었다.
(H) IL-33에 반응하여 생체 내 기관지폐포 세척(BAL)에서도 생산되었습니다
(I) 이 과정은 T 림프구와 B 림프구와는 독립적이지만, ILC2s가 필요했습니다
(J,K)이는 ILC2s(Extended Data Fig. 1h)와 ST2 수용체를 통한 신호 전달이 필요하며, ST2 결핍 마우스를 사용하여 평가한 결과 MedLN에서 pDCs가 감소하는 것과 상관관계가 있었습니다
(L) 폐 세포에서 LIFR의 발현을 확인했습니다. ILC1, ILC2, ILC3, T 세포, B 세포 또는 myeloid 세포에서는 LIFR가 거의 관찰되지 않았습니다. 그러나 pDC와 CD31+ 내피 세포에서 LIFR가 존재했습니다.
(M) 재조합 LIF(rLIF)의 비강 내 투여는 MedLN과 폐 모두에서 pDC를 유도했습니다
(N) 항-LIF 중화 항체는 IL-33 처리 후 in vivo에서 pDC 유도를 억제했습니다.
(O) LIF-cKO 생쥐에게 IL-33을 비강 투여한 결과, BAL(기관지폐포세척액)에서 LIF 농도가 감소했습니다.
(P) MedLN(중간림프절)에서 pDC(플라스마 사이토이드 수지상세포) 수가 감소했습니다.
LIF promotes CCR7 expression on pDCs
(P) MedLN(중간림프절)에서 pDC(플라스마 사이토이드 수지상세포) 수가 감소했습니다.
(Q) CCR7은 림프구가 림프절로 이동하는 데 중요하며, pDC가 활성화된 후에도 CCR7이 상향 조절됩니다. CCR7 결핍 pDC는 림프절로의 이동이 현저히 저하되는 것으로 나타났습니다. 우리는 IL-33 또는 RWP를 비강 투여한 LIF-cKO 생쥐의 폐에서 CCR7+ pDC 수가 감소한 것을 발견했습니다
(R) CpG 활성화 이전에 우리 배양에서 CCR7+였던 골수 유래 pDC가 LIFR 결핍 pDC에서는 CCR7 발현이 감소했습니다.
(S) 대조군과 비교했을 때 rLIF 존재하에 CCL21(CCR7 리간드) 쪽으로의 이동이 감소했습니다
[Fig 1A-1C] (UMAP 분석) 폐와 MedLN 면역 세포 클러스터의 균일 매니폴드 근사 및 투영 (a)와 PBS 및 IL-33 비강 내 투여 후 폐 (b)와 MedLN (c)에서 흐름 세포 분석을 통한 pDCs의 정량 (b,c)을 WT 생쥐 (n = 4)에서 수행한 결과.
[Fig 1D-1E] MedLN (d, n = 10) 및 폐 (e, n = 9)에서 Il7rCre 및 Il7rCreRoraflox/flox pDCs의 흐름 세포 분석.
[Fig 1F] RNA-seq 데이터에서 유도된 리간드 및 수용체 발현의 히트맵
[Fig 1F] (히트맵 분석) RNA-seq 데이터를 통해 pDC와 다른 세포에서 특정 리간드와 수용체의 발현을 시각화한 히트맵입니다.
[Fig 1G-1J] (LIF 생산) IL-2 + IL-7과 함께 IL-33 (n = 4) 또는 IL-33 없이 (n = 3) 배양된 정제된 ILC2에서의 LIF의 ELISA 분석 (g); IL-33으로 처리된 생쥐의 BAL (h, WT, n = 4; i, Il7rCre, n = 12; ILC2KO, n = 15); 그리고 라구드 단백질 (RWP, j, WT, n = 5; ST2KO, n = 6) 또는 PBS (WT, n = 5; ST2KO, n = 5) 처리 시.
[Fig 1H-J] (BAL에서 LIF 측정) IL-33(h, i) 또는 RWP(j) 처리 후 쥐의 BAL에서 LIF 농도를 측정합니다.
[Fig 1K] (pDCs 분석) PBS 또는 RWP 처리 후 WT와 ST2KO 쥐에서 pDCs의 수를 비교합니다.
[Fig 1L] (LIFR 발현 분석) 다양한 세포 유형에서 LIF 수용체(LIFR)의 발현을 분석합니다.
[Fig 1M] (rLIF 처리 후 pDC 분석) 재조합 LIF를 처리한 후 pDC 수를 분석합니다.
[Fig 1N] (anti-LIF 중화 항체와 IL-33 처리 후 pDC 분석) IL-33과 anti-LIF 항체를 함께 처리한 후 pDC 수를 분석합니다.
[Fig 1O] (BAL에서 LIF 측정) IL-33 도전 후 BAL에서 LIF 농도를 ELISA로 측정합니다.
[Fig 1P] (pDC 분석) Il7rCre와 LIF-cKO 쥐에서 pDC 수를 비교합니다.
[Fig 1Q] (CCR7+ pDC 분석) 폐에서 CCR7+ pDC의 비율을 분석합니다.
[Fig 1R] (CCR7 발현 분석) CpG로 활성화된 pDC에서 LIF와 LIFR이 CCR7 발현에 미치는 영향을 분석합니다.
[Fig 1S] (pDC 이동 분석): CpG로 활성화된 pDC가 CCL21 쪽으로 이동하는 능력을 LIF와 LIFR이 어떻게 조절하는지 분석합니다.
각 그림들은 IL-33이 pDCs와 관련된 다양한 신호와 이동 경로에 어떻게 영향을 미치는지를 시각적으로 보여주며, 특히 LIF와 LIFR이 이 과정에서 중요한 역할을 한다는 것을 강조하고 있다.
LIF promotes virus-induced CCR7+ cell migration
-LIF는 CCR7+ cell migration 바이러스-induced virus를 촉진한다.
Fig. 2. LIF가 바이러스 감염 중에 pDCs와 다른 면역 세포들의 이동에 미치는 영향을 분석하고 있다. 특히 LIF가 pDCs의 CCR7 발현을 촉진하여 림프절로의 이동을 돕는다는 점이 중요한 요소이다.
LIF가 없을 때 림프절이 작아진다는 것을 보여주고 LIF가 없는 경우 면역 세포들이 림프절로 이동하는 데 어려움을 겪는다는 것을 시각적으로 보여준다.
(A) LIF가 없는 쥐에서는 바이러스에 감염된 후 폐에 염증 세포가 더 많이 모였다.
(B) LIF가 없는 쥐에서는 바이러스가 더 적게 남았다. 면역 반응이 더 잘 작동했다는 뜻이다.
(D) LIF가 없는 쥐에서는 바이러스 감염 후 림프절이 작아졌다. 면역 세포들이 잘 모이지 못했다는 것이다.
(E) LIF가 없는 쥐에서는 림프절에 있는 면역 세포 수가 크게 줄었다.
LIF가 없는 경우 림프절에 면역 세포들이 축적되지 않는다는 것을 보여주고, LIF가 다시 공급되었을 때 면역 세포 이동이 회복된다는 것을 시각적으로 보여준다.
(G) LIF가 없으면 CCR7을 가진 면역 세포들이 림프절로 잘 가지 못한다.
(H) LIF를 넣어주었더니, 다시 면역 세포들이 림프절로 잘 이동했다.
[Fig 2A] (폐 조직 분석) LIF가 없는 쥐에서는 바이러스 감염 후 폐에서 염증이 어떻게 나타나는지 비교한 사진이다.
[Fig 2B] (폐 바이러스 부하 분석) LIF가 없는 쥐에서는 바이러스가 더 적게 남아 있었다. 면역 반응이 더 잘 작동했다는 뜻이다.
[Fig 2C] (BAL에서 IFN-I비율 분석) LIF가 없는 쥐에서는 항바이러스 신호가 더 많이 나와서 면역 반응이 더 잘 일어났다.
[Fig 2D] (MedLN 조직 분석) LIF가 없는 쥐에서는 림프절에서 면역 세포들이 어떻게 모여있는지 확인할 수 있는 사진이다.
[Fig 2E] (CD45+ 세포 수 분석) LIF가 없는 쥐에서는 바이러스 감염 후 림프절로 가는 면역 세포 수가 적었다.
[Fig 2F] (ILC2LIFKO 쥐에서 CD45+ 세포 수 분석) LIF가 없는 ILC2 쥐에서도 CD45+ 면역 세포의 이동이 저해된다는 것을 보여준다.
[Fig 2G] (CCR7+CD45+ 세포 수 분석) LIF가 없으면 CCR7을 가진 면역 세포들이 림프절로 잘 가지 못한다.
[Fig 2H] (LIF 재보충 후 CD45+ 세포 수 분석) LIF를 넣어주니 면역 세포들이 다시 림프절로 잘 이동하게 됐어요
LIF가 없는 경우 림프절에 면역 세포들이 잘 모이지 않는다는 것을 보여주며, LIF를 재보충하면 이 이동이 회복될 수 있음을 시각적으로 증명한다. 이 두 그림은 LIF가 면역 세포의 이동에 얼마나 중요한지를 강조한다.
LIF induces CCL21 from lymphatic endothelial cells
– LIF는 림프 내피 세포로부터 CCL21을 유도합니다
Fig. 3. ILC2에서 유래한 LIF가 림프관 내피 세포(LECs)에서 CCL21의 발현을 유도하여 CCR7+ 면역 세포들이 림프절로 이동하도록 돕는다
LIF가 LECs에서 CCL21 분비를 크게 증가시킨다는 것을 보여주고, LIF의 결핍이 CCR7+ 면역 세포의 림프절 이동에 미치는 부정적인 영향을 시각적으로 확인할 수 있게 한다. 이 두 그림은 LIF가 면역 세포의 이동과 림프절로의 축적에 어떻게 중요한 역할을 하는지 잘 보여준다.
(A) 폐에서 LIF 수용체를 가진 세포들이 림프관과 혈관의 내피 세포들임을 확인했다.
(B) 림프관 내피 세포(LECs)가 CCL21이라는 신호 분자를 만들어내지만, 혈관 내피 세포(BECs)는 그렇지 않는다.
(C) LIF가 림프관 내피 세포(LECs)에서 중요한 신호 분자인 STAT3를 활성화시켰다.
(D) LIF가 림프관 내피 세포에서 CCL21을 많이 만들어내도록 했다.
(E) LIF를 넣어주니까 림프관 내피 세포가 CCL21을 훨씬 더 많이 분비했다.
(G) LIF가 없는 쥐에서는 CCL21을 만드는 림프관 내피 세포가 줄어들었다.
(I) LIF가 없는 쥐에서는 림프절로 이동하는 CCR7+ 면역 세포가 줄어들었다.
[Fig. 3A] (LIFR 발현 분석) 림프관과 혈관 내피 세포들이 LIF 수용체를 얼마나 가지고 있는지 확인했다.
[Fig. 3B] (CCL21 발현 분석) 림프관 내피 세포들이 바이러스 감염 후 CCL21이라는 신호 분자를 만들어낸다.
[Fig. 3C] (STAT3 인산화 분석) LIF가 림프관 내피 세포에서 중요한 신호 전달 분자인 STAT3를 활성화시켰다.
[Fig. 3D] (CCL21 발현 증가 분석) LIF가 림프관 내피 세포에서 CCL21을 많이 만들어내도록 했다.
[Fig. 3E] (CCL21 농도 분석) LIF를 넣어주니까 림프관 내피 세포들이 CCL21을 훨씬 더 많이 분비했다.
[Fig. 3F] (CCL21 MFI 분석) LIF가 들어간 후 시간이 지남에 따라 CCL21 발현이 어떻게 변하는지 보여준다.
[Fig. 3G] (CCL21+ LEC 수 분석) LIF가 없으면 CCL21을 만드는 림프관 내피 세포 수가 줄어들었다.
[Fig. 3H] (Ccl21 발현 분석) LIF가 없으면 CCL21을 만드는 유전자가 제대로 발현되지 않는다.
[Fig. 3I] (MedLN과 폐의 CCR7+CD45+ 세포 수 분석) LIF가 없는 쥐에서는 CCR7을 가진 면역 세포들이 림프절로 잘 가지 못한다.
LIF가 LECs에서 CCL21의 분비를 크게 증가시킨다는 것을 보여주고 LIF의 결핍이 CCR7+ 면역 세포의 림프절 이동을 저해한다는 것을 시각적으로 보여준다. 이 두 그림은 LIF가 면역 세포의 이동과 축적에 중요한 역할을 한다는 것을 강조한다.
ILC2–LIF axis helps protect from viral reinfection
ILC2–LIF 축은 바이러스 재감염으로부터 보호하는 데 도움이 된다
Fig. 4. ILC2에서 유래한 LIF가 바이러스 재감염으로부터 몸을 보호하는 데 중요한 역할을 한다는 점이 강조된다. 특히, LIF가 없는 경우 면역 세포의 이동과 축적이 저해되어 적응 면역 반응이 제대로 형성되지 않는다는 것이 핵심이다.
LIF가 없을 때 MedLN에서 면역 세포가 크게 감소하여 면역 반응이 저해된다는 것을 보여주고, 이로 인해 바이러스가 폐에서 완전히 제거되지 못한다는 것을 시각적으로 보여준다.
(A-F) LIF가 없는 쥐에서는 림프절에 중요한 면역 세포들이 적게 모여서, 면역 반응이 제대로 일어나지 않는다.
(G) LIF가 없으면 몸이 바이러스에 맞서 싸우기 위한 항체인 IgE를 잘 만들지 못한다.
(H) LIF가 없는 쥐는 바이러스 재감염 후에도 바이러스를 완전히 제거하지 못한다.
(I) LIF가 없는 쥐는 혈액에서 바이러스를 제대로 무력화하지 못한다.
LIF가 없는 경우(PVM 재감염 후) 면역 반응에 미치는 영향을 분석하고 있다.
[Fig. 4A] (CD45+ 세포 수 분석) LIF가 없는 쥐에서는 림프절에 중요한 면역 세포들이 적게 모여서, 면역 반응이 제대로 일어나지 않는다.
[Fig. 4B] (CD4+ Teff 세포 수 분석) LIF가 없는 쥐에서는 CD4+ T 세포가 적게 모인다. 그래서 바이러스에 대항하는 힘이 약해진다.
[Fig. 4C] (CD8+ Teff 세포 및 TCM 세포 수 분석) LIF가 없는 쥐에서는 CD8+ T 세포와 기억 T 세포가 줄어들어 바이러스에 대한 재감염 방어력이 약해진다.
[Fig. 4D] (cDC 수 분석) LIF가 없는 쥐에서는 수지상 세포(cDC)가 적게 모여서, 면역 반응이 제대로 일어나지 않는다.
[Fig. 4E] (pDC 수 분석) LIF가 없는 쥐에서는 항바이러스 역할을 하는 pDC가 적게 모인다.
[Fig. 4F] (B 세포 수 분석) LIF가 없는 쥐에서는 항체를 만드는 B 세포가 적게 모인다.
[Fig. 4G] (혈청 IgE 분석) LIF가 없는 쥐는 바이러스 감염 후에도 IgE 항체를 많이 만들지 못한다.
[Fig. 4H] (폐의 바이러스 부하 분석) LIF가 없는 쥐는 바이러스 재감염 후에도 폐에서 바이러스를 완전히 제거하지 못한다.
[Fig. 4I] (바이러스 중화 활성 분석) LIF가 없는 쥐는 혈액에서 바이러스를 제대로 무력화하지 못한다.
LIF가 없는 경우 바이러스가 폐에서 제거되지 않고 남아있다는 것을 보여주며, 이로 인해 혈청의 바이러스 중화 능력이 저하된다는 것을 시각적으로 증명합니다. 이 두 그림은 LIF가 바이러스 감염에 대한 면역 반응을 형성하는 데 얼마나 중요한 역할을 하는지를 잘 보여줍니다.
LIF deficiency promotes allergen-induced iBALT
LIF 결핍은 알레르겐에 의한 iBALT를 촉진한다
Fig. 5. LIF 결핍이 만성적인 알레르기 유발 염증 모델에서 면역 세포의 이동과 면역 반응에 미치는 영향을 분석하고 있다. 특히, LIF가 없을 때 형성되는 iBALT(유도된 기관지 관련 림프 조직)가 면역 반응을 어떻게 변화시키는지를 보여준다.
(A-C) LIF가 없는 쥐에서는 폐에 iBALT라는 면역 조직이 형성되었다. 이건 폐에서의 국소적인 면역 반응이 강화되었다는 뜻이다.
(D-E) LIF가 없는 쥐에서는 림프절이 작아지고, 면역 세포가 적게 모였다.
(F-I) LIF가 없는 쥐에서는 림프절에 중요한 면역 세포들이 적게 모여서, 면역 반응이 약해진다.
(K) LIF가 없는 쥐에서는 알레르기 항체인 IgE가 충분히 만들어지지 않았다.
(R) ILC2에서 LIF가 없는 쥐도 알레르기 항체인 IgE를 충분히 만들지 못했다.
LIF가 결핍된 쥐에서 폐에 iBALT가 형성되었다는 것을 시각적으로 보여주며, LIF가 없으면 알레르기 항체인 IgE 생산이 저해된다는 것을 증명한다. 이 두 그림은 LIF가 알레르기와 면역 반응에서 중요한 역할을 한다는 것을 강조한다.
LIF 결핍이 만성 알레르기 염증 모델에서 면역 세포의 이동과 반응에 미치는 영향을 분석하고 있다.
[Fig 5A] (폐 조직 히스토로지 분석) LIF가 없는 쥐에서는 만성 알레르기 유발 물질 처리 후 폐 조직이 어떻게 변하는지 확인할 수 있다.
[Fig 5B] (면역형광 염색) LIF가 없는 쥐의 폐에서 B 세포와 T 세포가 어떻게 모여있는지 보여준다.
[Fig 5C] (면역형광 염색 – 림프관 포함) 림프관 주변에 B 세포와 T 세포가 어떻게 모여있는지 보여준다.
[Fig 5D] (MedLN 크기 비교) LIF가 없는 쥐의 림프절이 작아진 걸 보여준다.
[Fig 5E-I] (면역 세포 수 분석) LIF가 없는 쥐의 림프절에서는 중요한 면역 세포들이 적게 모인다. 그래서 면역 반응이 약해진다.
[Fig 5J] (MedLN 면역형광 염색) LIF가 없는 쥐의 림프절에서 B 세포와 T 세포가 어떻게 모여있는지 보여준다.
[Fig 5K] (혈청 IgE 수치 분석) LIF가 없는 쥐는 알레르기 항체인 IgE를 충분히 만들지 못한다.
[Fig 5L-P] (면역 세포 수 분석 – ILC2LIFKO 쥐) ILC2에서 LIF가 없는 쥐도 중요한 면역 세포들이 적게 모인다.
[Fig 5Q] (MedLN 면역형광 염색 – ILC2LIFKO 쥐) ILC2에서 LIF가 없는 쥐의 림프절에서도 B 세포와 T 세포가 어떻게 모여있는지 보여준다.
[Fig 5R] (혈청 IgE 수치 분석 – ILC2LIFKO 쥐) ILC2에서 LIF가 없는 쥐도 알레르기 항체인 IgE를 충분히 만들지 못한다.
LIF가 결핍된 쥐에서 IgE 생산이 저해된다는 것을 보여주며, ILC2에서 유래한 LIF가 IgE 생산에 중요한 역할을 한다는 것을 시각적으로 증명한다. LIF가 알레르기와 면역 반응에서 중요한 역할을 한다는 것을 강조한다.
Disscussion
ILC2에서 유래한 LIF(Leukemia Inhibitory Factor)가 면역 세포의 이동과 전신 면역 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것이다.
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LIF의 역할:
- ILC2에서 생성된 LIF는 폐에서 국소화된 면역 반응을 림프절(LN)을 통한 전신 면역 반응으로 전환하는 데 필수적입니다.
- LIF가 없으면 면역 세포들이 림프절로 잘 이동하지 못해, 면역 반응이 폐에만 집중되고 림프절에서의 면역 반응이 약해집니다. 이로 인해 바이러스에 대한 면역 반응은 강화되지만, 알레르기 반응에서는 비정상적인 iBALT(유도된 기관지 관련 림프 조직) 형성이 나타납니다.
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CCR7-CCL21 경로:
- LIF는 pDCs에서 CCR7 발현을 촉진하고, 림프관 내피 세포에서 CCL21의 생산을 유도하여 CCR7+ 면역 세포들이 림프절로 이동하도록 돕습니다.
- LIF가 없으면 CCR7-CCL21 경로가 제대로 작동하지 않아, 항원을 가진 DCs가 림프절로 이동하는 데 어려움을 겪고, 이로 인해 적응 면역 반응이 약화됩니다.
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폐에서의 iBALT 형성:
- iBALT는 폐에서 국소화된 면역 반응을 집중시키는 데 도움이 되지만, LIF 결핍 쥐에서는 비정상적으로 형성되어 전신 면역 반응이 저해됩니다.
- 이로 인해 IgE와 같은 알레르기 항체의 생성이 저하되고, 폐에서 만성 염증이 악화됩니다.
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LIF의 임상적 의미:
- LIF는 바이러스 감염 및 알레르기와 같은 질환에서 중요한 조절 역할을 합니다. LIF가 없으면 감염 후 면역 세포의 이동이 저해되어 면역 반응이 제대로 작동하지 않게 됩니다.
- 또한, LIF 수용체의 돌연변이가 천식과 연관될 수 있으며, LIF 신호의 조절이 다른 염증성 질환과 암에서도 중요한 역할을 할 수 있습니다.
ILC2에서 유래한 LIF는 면역 세포의 이동과 전신 면역 반응을 조절하는 중요한 사이토카인이다. LIF가 없으면 면역 세포들이 림프절로 이동하지 못하고, 이로 인해 바이러스 감염 및 알레르기와 같은 질환에서 면역 반응이 비정상적으로 나타난다. 이 연구는 LIF가 인간의 다양한 질병에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.
