PI3K, 비타민 B5에서 coenzyme A의 새로운 합성 유도.
호르몬 및 growth factor에 대한 반응으로 class I phosphoinositide-3-kinase (PI3K) 신호 전달 네트워크는 major regulator of metabolism and growth로서 기능하여, 세포 영양 섭취, 에너지 생성, cofactor 생산 감소 및 macromolecule biosynthesis을 제어합니다.
receptor tyrosine kinases, Ras, PTEN와 PI3K를 포함하여 재발률이 가장 높은 암에서 많은 driver mutations가 PI3K 신호전달을 병리학적으로 활성화합니다. 그러나 PI3K에 의해 제어되는 core metabolic program에 대해 우리는 대부분 확실히 알지 못합니다.
여기에서 mass-spectrometry-based metabolomics and isotope tracing (질량 분석 기반 대사체학 및 동위원소 추적)을 사용하여 PI3K 신호 전달이 가장 중추적인 metabolic cofactors 중 하나인 coenzyme A(CoA)의 새로운 합성을 자극한다는 것을 보여줍니다.CoA는 세포에서 활성화된 acyl groups의 주요 운반체이며, cysteine, ATP 그리고 the essential nutrient vitamin B5 (pantothenate이라고도 함)에서 합성됩니다.
우리는 PI3K effector kinase AKT의 substrates로서 pantothenate kinase 2 (PANK2)와 PANK4를 identify합니다. PANK2는 CoA 합성의 속도 결정 첫 번째 단계를 촉매하는 것으로 알려져 있습니다. 우리는 최소한으로 characterized되었지만 highly conserved된 PANK4가 metabolite phosphatase activity를 통해 CoA 합성의 속도 제한 suppressor임을 발견했습니다. AKT에 의한 PANK4의 Phosphorylation은 이러한 억제를 완화합니다. 궁극적으로, PI3K-PANK4 axis는 acetyl-CoA 및 other acyl-CoA, lipid metabolism과 proliferation같은 CoA-dependent processes의 abundance를 조절합니다.
우리는 이러한 regulatory mechanisms들이 hormone/growth-factor-driven 또는 oncogene-driven metabolism and growth의 demand와 함께 cellular CoA 공급을 조정한다고 제안합니다.