세포 이동(cell migration) 과정에서 GPC3-Unc5 receptor complex의 구조 및 역할
신경 이동(Neural migration)은 cell-surface guidance receptor의 상호 작용을 필요로 하는 뇌 발달 과정의 중요한 단계입니다. 암세포는 전이를 위해 종종 이러한 메커니즘을 가로채곤 합니다.
이 논문에서는, morphogen receptor glypican-3(GPC3)와 복합체를 이루는 Uncoordinated-5 receptor D(Unc5D)의 결정 구조를 밝혀내는데, 그 결과로 octameric glycoprotein complex를 형성하는 것을 보입니다. 복합체 내에서는 4개의 Unc5D 분자들이 4개의 GPC3 분자들에 의해 측면으로 평행하게 묶인다. 중앙의 glycan-glycan interaction은 GPC3(인간에서는 N241) 및 Unc5D thrombospodin-like domain의 C-mannosylated tryptophans로부터 방출되는 N-linked glycans에 의해 형성됩니다. MD simulation, mass spectrometry 및 구조 기반 돌연변이를 통해 위 결정학적 데이터를 검증했습니다. Anti-GPC3 nanobodies는 돌연변이 단백질과 함께 Unc5-GPC3 결합을 강화하거나 약화시키며, Unc5/GPC3는 mouse 피질의 피라미드형 뉴런 및 배아성 xenograft neuroblastoma model에서 암세포가 이동할 수 있도록 돕습니다.
위 결과들을 통해 미세하게 균형 잡힌 Unc5-GPC3 상호 작용이 세포 이동을 조절하는 세포 안내(cell guidance)의 보존된 구조적 메커니즘을 보여줍니다.