fumarate hydratase (FH)의 Mutation은 hereditary leiomyomatosis 및 renal cell carcinoma을 유발한다. kidney에서 FH의 손실은 oncometabolite fumarate의 축적을 통해 여러 oncogenic signalling cascades를 유도한다. 그러나 FH 손실의 장기적인 결과가 설명되었지만, 급성 반응은 지금까지 조사되지 않았다.

여기서 우리는 kidney에서 FH 손실의 chronology를 연구하기 위해 유도 가능한 마우스 모델을 생성했다. 우리는 FH의 손실이 mitochondrial morphology의 초기 변화와 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 cytosol로의 방출로 이어지며, 여기서 interferon genes (STING)–TANK-binding kinase 1 (TBK1) pathway의 cyclic GMP–AMP synthase (cGAS)–stimulator의 활성화를 촉발하고 retinoic-acid-inducible gene I (RIG-I)에 부분적으로 의존하는 염증 반응을 자극한다는 것을 보여준다. 기계적으로, 우리는 이 표현형이 fumarate에 의해 매개되고 sorting nexin 9 (SNX9)에 의존하는 방식으로 mitochondrial-derived vesicle을 통해 선택적으로 발생한다는 것을 보여준다. 이러한 결과는 intracellular fumarate의 증가된 수준이 미토콘드리아 네트워크의 리모델링과 mitochondrial-derived vesicle의 생성을 유도하여 세포질에서 mtDNA의 방출과 이후 innate immune response의 활성화를 가능하게 한다는 것을 보여준다.