ERα-associated translocations underlie oncogene amplifications in breast cancer

Focal copy-number amplification은 oncogenic event입니다. 최근 연구에서 oncogene amplicons의 complex structure와 evolutionary trajectories이 밝혀졌지만, 그 기원은 여전히 제대로 이해되지 않고 있습니다. 여기에서는 breast cancer의 focal amplifications이 dicentric chromosome bridge formation and breakage으로 이어지는 inter-chromosomal translocations와 관련된 메커니즘(bridge amplification)에서 비롯되는 경우가 많다는 것을 보여줍니다. 780개의 breast cancer 게놈에서, 우리는 focal amplifications이 그 경계에서 inter-chromosomal translocations에 의해 서로 자주 연결되는 것을 관찰했습니다. 후속 분석에 따르면 oncogene neighbourhood이 G1에서 전위되어 dicentric chromosome을 만들고, dicentric chromosome이 복제되며, mitosis 중에 dicentric sister chromosomes이 분리되면서 chromosome bridge가 형성되었다가 끊어지고, 그 조각이 종종 extrachromosomal DNAs에서 원형화된다는 모델이 제시되었습니다. 이 모델은 ERBB2 및 CCND1을 포함한 주요 key oncogenes의 증폭을 설명합니다. Recurrent amplification boundaries와 rearrangement hotspots은 breast cancer 세포의 oestrogen receptor binding과 상관관계가 있습니다. 실험적으로 oestrogen treatment는 translocations에 의해 복구되는 oestrogen receptor target regions에서 DNA double-strand breaks을 유도하여 initial translocations를 생성하는 데 oestrogen의 역할을 시사합니다. pan-cancer analysis를 통해 focal amplifications을 시작하는 메커니즘의 tissue-specific biases이 드러났는데, 일부에서는 breakage–fusion–bridge cycle가 만연하고 다른 일부에서 translocation–bridge amplification이 나타나는데, 이는 아마도 DNA break repair 시기가 다르기 때문일 수 있습니다. 우리의 연구 결과는 oncogene amplification의 일반적인 모드를 식별하고 breast cancer의 기계적 기원으로 oestrogen을 제안합니다.