Lipoprotein(a) (Lp(a))는 저밀도 지단백(LDL) 입자와 아포지단백(a) (apo(a))의 상호작용으로 형성되는 지단백 입자이며, 독립적인 심혈관 질환 위험 요인으로 알려져 있습니다. Apo(a)는 먼저 Kringle IV (KIV) 7과 8 도메인을 통해 LDL의 아포지단백 B-100 (apoB-100)의 라이신 잔기에 결합한 후, apo(a)와 apoB-100 사이에 이황화 결합이 형성되어 Lp(a)를 생성합니다. 해당 연구를 통해 Lp(a) 형성의 첫 번째 단계를 apo(a) KIV7-8과의 소분자 상호작용으로 억제할 수 있음을 밝혔습니다. 연구 결과, apo(a) KIV7-8에 결합하는 화합물을 발견하였고, 화학적 최적화와 다중 결합력(multivalency)을 적용하여 Lp(a) 형성을 억제하는 매우 강력한 화합물을 개발했습니다. 프로토타입 화합물과 강력한 다중 결합 억제제인 LY3473329 (muvalaplin)을 경구 투여한 결과, 형질전환 생쥐와 코주부원숭이에서 Lp(a) 수치가 감소하는 것이 확인되었습니다. 비록 다중 결합 분자가 쥐의 플라스미노겐의 Kringle 도메인에 결합하여 플라스민 활성을 감소시키지만, 플라스미노겐 서열의 종별 차이는 억제제가 인간에서 Lp(a) 수치는 감소시키면서도 플라스미노겐 수치는 감소시키지 않을 가능성을 시사합니다. 이러한 데이터는 LY3473329가 Lp(a) 수치를 감소시키는 강력하고 특정한 경구 투여 약제로서 임상 개발 가능성을 뒷받침합니다. 현재 이 입자는 2상 임상 연구 중에 있습니다.