Deterministic evolution와 preneoplasia 동안의 stringent selection.
Abstract
human tumour가 시작되는 가장 초기 단계의 사건은 비록 제대로 특성화되지는 않았지만 malignancy detection 및 prevention에 대한 단서를 제공할 수 있습니다. 여기서는 human gastric organoids에서 gastric cancer에서 흔히 발생하는 초기 사건인 TP53의 biallelic inactivation을 통해 occult preneoplasia를 모델링합니다. 이 초기 genetic lesion과 그에 따른 표현형 사이의 인과 관계는 2년에 걸쳐 여러 clonally derived cultures에서 실험적 진화를 통해 확립되었습니다. TP53 loss는 gastric cancers에 널리 퍼진 copy number alterations과 structural variants를 포함한 progressive aneuploidy를 유도했으며, preferred order가 분명했습니다. TP53-deficient gastric organoids의 Longitudinal single-cell sequencing은 malignant transcriptional programmes으로의 진행을 유사하게 나타냅니다. 또한, expressed cellular barcodes를 사용한 high-throughput lineage tracing은 transcriptional programmes을 공유하는 initially rare subclones이 반복적으로 clonal dominance를 달성하는 reproducible dynamics를 보여줍니다. experimental evolution을 위한 이 강력한 플랫폼은 premalignant epithelial organoids에서 stringent selection, clonal interference 및 현저한 수준의 phenotypic convergence를 드러냅니다. 이러한 데이터는 tumorigenesis의 초기 단계에서 예측 가능성을 시사하며, 공격적이고 genome-instable tumours의 조기 발견 및 차단에 대한 시사점과 함께 malignant transformation에 대한 진화적 제약과 장벽을 보여줍니다.