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De novo design of modular peptide-binding proteins by superhelical matching

Superhelical matching에 의한 modular 펩타이드 결합 단백질의 De novo 설계

[Abs] De novo design of modular peptide-binding proteins by superhelical matching

Abstract

Sequence-specific peptide-binding 단백질을 설계하기 위한 일반적인 접근법은 단백질학 및 합성 생물학에서 광범위한 유용성을 가질 것으로 여겨집니다. 그러나 대부분의 펩타이드는 분리된 정의된 구조를 가지고 있지 않으며, peptide backbone의 매립된 극성 그룹에 수소 결합이 이루어져야 하기 때문에, 펩타이드 결합 단백질을 설계하는 것은 어렵습니다.

이 논문에서는 자연적이며 재설계된 단백질-펩타이드 시스템에서 영감을 받아, 단백질의 반복 단위와 펩타이드의 반복 단위 사이에 일대일 대응 관계를 가지고 펩타이드를 반복 시퀀스와 결합하는 반복 단위로 구성된 단백질을 설계했습니다. 저자들은 geometric hashing을 사용하여 단백질의 side chain와 peptide backbone 사이의 이중 수소 결합과 호환되는 단백질 backbone & peptide-docking 배열을 식별합니다. 그 후, 단백질 서열의 나머지는 folding 및 peptide binding에 최적화됩니다.

연구진들은 polyproline II 형태에서 6개의 다른 tripeptide-repeat 서열에 결합하도록 반복 단백질을 설계했습니다. 단백질은 매우 안정적이며, 시험관 및 살아있는 세포에서 나노몰(nanomolar)에서 피코몰(picomolar) 친화력을 가진 tripeptide 표적의 4-6개의 tandem repeat에 결합합니다. 결정 구조는 protein side chain에서 peptide backbone까지 수소 결합 사다리를 포함하여 설계된 대로 단백질과 펩타이드 상호 작용 사이의 반복적인 상호 작용을 나타냅니다. 개별 반복 단위의 결합 계면을 재설계함으로써, 반복되지 않는 펩타이드 서열과 고유 단백질의 무질서한 영역에 대한 특이성을 달성할 수 있습니다.

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