미토콘드리아 DNA(mitochondrial DNA; mtDNA)는 선천 면역 시스템의 강력한 agonist(작용제)입니다. 그러나 mtDNA의 정확한 면역반응 자극 과정의 특징과 세포질 핵산 센서에 의한 검출과 관련된 역학에 대해서는 여전히 제대로 정의되지 않았습니다.

이 논문에서는 미토콘드리아 게놈 불안정성이 Z-form DNA 축적을 촉진한다는 것을 보입니다. Z-DNA 결합 단백질 1(Z-DNA binding protein 1; ZBP1)은 Z-form mtDNA를 안정화시키고 cGAS, RIPK1 및 RIPK3를 포함하는 세포질 복합체를 핵화하여 STAT1 인산화 및 IFN-I 신호전달을 유지합니다. 암 환자에게 빈번한 심장 독성을 유발하는 1차 화학 치료제인 Doxorubicin에 노출된 후 심근 세포에서 상승된 Z-type mtDNA, ZBP1 발현 및 IFN-I 신호가 관찰됩니다. 놀랍게도, ZBP1 또는 IFN-I 신호가 없는 쥐는 Doxorubicin 유도 심장 독성으로부터 보호됩니다.

연구진들의 결과는 ZBP1을 미토콘드리아 게놈 불안정성에 대한 IFN-I 반응을 유지하는 cGAS의 협력 파트너로 밝히고 MtDNA 스트레스가 인터페론 관련 병리학에 기여하는 심부전 및 기타 질환에서 ZBP1을 잠재적 대상으로 강조합니다.