G 단백질 결합 수용체 (GPCR)는 일반적으로 orthosteric-binding pocket에 특정 리간드를 수용합니다. 리간드 결합은 세포내 변환기, G 단백질, β-arrestin의 활성화로 이어지는 수용체 알로스테릭 형태 변화를 유발합니다. 이러한 신호는 종종 부작용을 유발하기 때문에 각 변환기에 대한 선택적 활성화 메커니즘을 규명해야 합니다. 따라서, 많은 orthosteric-biased agonist가 개발되었고, 최근에는 intracellular-biased agonist가 많은 관심을 받고 있습니다. 이러한 agonist는 수용체 세포내 공동에서 결합하고 세포외 측으로부터 수용체의 알로스테릭 재배열 없이 다른 신호전달 경로보다 특정 신호전달 경로를 우선적으로 조정합니다. 그러나 antagonist 결합 구조만이 현재 이용 가능하며 biased agonist 결합이 세포 내 공동 내에서 발생한다는 증거는 없습니다. 이것은 intracellular-biased agonism 및 잠재적 약물 개발을 위한 연구를 어렵게 합니다.

이 연구에서는 Gs와 PTH1R agonist인 PCO371에 결합된 인간 부갑상선 호르몬 1형 수용체 (PTH1R) 복합체의 극저온 전자 현미경 구조를 보고합니다. PCO371은 PTH1R의 세포내 주머니에 결합하여 Gs와 직접 상호작용합니다. PCO371 결합 모드는 세포외에서 유도된 알로스테릭 신호 전파 없이 활성 형태를 향해 세포내 영역을 재배열합니다. PCO371은 transmembrane helix 6의 상당히 바깥쪽으로 구부러진 형태를 안정화하여 β-arrestin보다는 G 단백질에 결합하는 것을 촉진합니다. 또한 PCO371은 고도로 보존된 세포내 주머니에 결합하여 15개 class B1 GPCR 중 7개를 활성화합니다. 우리의 연구는 새롭고 보존된 세포내 agonist-결합 주머니를 확인하고 수용체-변환기 인터페이스를 표적으로 하는 편향된 신호 메커니즘의 증거를 제공합니다.