CFTR function, pathology and pharmacology at single-molecule resolution

낭포성 섬유성 교반체 동막 전도조절자 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR)는 상피막을 가로지르는 염분 및 유체 항상성을 조절하는 음이온 채널입니다. CFTR의 변화는 치료법이 없는 치명적인 질병인 낭포성 섬유증을 유발합니다. CFTR의 전기생리학적 특성은 수십 년 동안 분석되었습니다. CFTR의 구조는 전 세계적으로 두 가지의 다른 형태로 협의되었으며, 다른 ATP 결합 카세트 운반체와의 진화적 관련성을 강조합니다. 그러나 CFTR의 필수 기능과 기존 구조 사이의 직접적인 상관관계는 여전히 부족합니다.

이 논문에서는 효능 측정 앙상블, 단일 분자 형광 공진 에너지 전이, 전기생리학 및 운동학적 시뮬레이션을 결합하여, 인간 CFTR의 두 개의 뉴클레오타이드 결합 도메인(NBDs)이 채널 개방 전에 이중화되는 것을 보였습니다. CFTR은 ATP 가수분해에 의해 제어되는 NBD 이중화 채널 내의 입체구조 변화가 염화물 전도도를 조절하는 allosteric gating mechanism을 나타냅니다. potentiators 인 ivacaftor 및 GLPG1837은 NBD 이중화 중에 노출된 기공을 증가시켜 채널 활동을 증대시킵니다. ATPase 부위 근접(G551D) 또는 먼(L927P) 질환 유발 대체는 모두 NBD 이중화의 효율성을 감소시킵니다.

이러한 결과는 보다 효과적인 임상 치료를 찾는 데 도움이 되는 게이팅 기전을 제시합니다.