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Highlights • Drug-naive human melanomas contain cancer cells in a MES state • Melanoma cells in the MES state are enriched in on-treatment lesions refractory to ICB • TCF4 promotes the MES while suppressing the melanocytic and antigen presentation programs • Targeting TCF4 expression increases sensitivity to ICB and targeted therapy

A TCF4-dependent gene regulatory network confers resistance to immunotherapy in melanoma

*면역 체크포인트 차단제(immune checkpoint blockade, ICB)에 대한 내재적 저항성을 더 잘 이해하기 위해, 우리는 치료받지 않은 melanoma 생태계의 세포 구조에 대한 포괄적인 관점을 확립하고 ICB를 투여했을 때 어떻게 진화하는지 연구했다. 단일 세포, 공간 다중 오믹스(single-cell, spatial multi-omics)를 사용하여, 우리는 **종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)이 복잡한 melanoma transcriptomic landscape의 출현을 촉진한다는 것을 보여주었다. ***중간엽 유사(mesenchymal-like, MES) 상태를 가진 melanoma 세포, 즉 표적 치료에 대한 저항성을 부여하는 것으로 알려진 세포군은 ICB에 반응하지 않는 환자들의 초기 치료 생검에서 상당히 풍부하게 발견되었다. TCF4는 이 landscape의 허브로서 MES signature의 주요 조절자(master regulator)이자 멜라노사이트(melanocytic) 및 항원 제시(antigen presentation) transcriptional program의 억제제 역할을 한다. 유전적으로나 약물학적(bromodomain 억제제 사용)으로 TCF4를 표적하는 것은 MES 세포의 면역원성과 ICB 및 표적 치료에 대한 민감도를 증가시켰다. 따라서, 우리는 여러 transcriptional program을 조정하고 melanoma에서 표적 치료와 ICB에 대한 저항성에 기여하는 TCF4 의존적 규제 네트워크를 밝혀냈다.

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Structural evolution of fibril polymorphs during amyloid assembly

amyloid assembly 중 fibril polymorphs의 Structural evolution. Abstract Cryoelectron microscopy (cryo-EM)은 질병과 관련된 amyloid fibril structures에 대한 전례 없는 통찰력을 제공했습니다. 이러한 구조는 긴 assembly processes의 endpoints를 나타내며, assembly 초기에…

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SPLASH: A statistical, reference-free genomic algorithm unifies biological discovery

SPLASH: 생물학적 발견을 통합하는 통계적이고 참조 없는 유전적 알고리즘 Abstract 현재의 유전체 분석 워크플로우는 대체로 참조 서열과의 정렬(alignment)을 필요로 하며, 이는 발견을 제한합니다. 우리는 통합적인 패러다임인 SPLASH (Statistically Primary aLignment…

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Single-cell DNA Methylome and 3D Multi-omic Atlas of the Adult Mouse Brain

성체 생쥐 뇌의 Single-cell DNA 메틸옴 및 3D 다중-오믹스 아틀라스 Abstract Cytosine DNA 메틸화는 뇌 발달에 필수적이며 다양한 신경학적 장애와 관련이 있습니다. 전체 뇌에서 DNA 메틸화 다양성을 공간적 맥락에서 이해하는…

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Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease

혈장 프로테옴에서의 장기 노화 signature이 건강과 질병에 대한 정보를 제공합니다 Abstract 동물 연구에 따르면 개체 및 개체의 장기마다 노화가 다르게 나타난다고 합니다[1-4]. 하지만 이 현상이 인간에게도 해당되는지, 그리고 이것이 연령…

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Bioactive glycans in a microbiome-directed food for children with malnutrition

영양실조 어린이를 위한 마이크로바이옴 지향 식품에서의 생물활성 다당류 Abstract 최근의 증거에 따르면, 출생 후 장내 미생물군의 발달 장애가 어린이의 영양실조에 기여할 수 있다는 것이 밝혀지고 있다. 본 연구에서는 *마이크로바이옴 지향…

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A high-resolution transcriptomic and spatial atlas of cell types in the whole mouse brain

전체 mouse brain의 세포 유형에 대한 고해상도 transcriptomic과 spatial atlas Abstract 성인 쥐 뇌는 수백만에서 수십억 개의 세포로 구성되어 있으며, 이들은 특정한 spatial 분포 패턴과 구조적, 기능적 특성을 가진 많은…

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Read more about the article Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes
a,b, WT (n = 27) and Akita (n = 19) mice infected with 200 plaque-forming units (pfu) PR8, log-rank Mantel–Cox test. a, Survival. Inset, lung PR8 RNA 10 d.p.i., WT (n = 16) and Akita (n = 7) mice infected with 50 pfu PR8, two-sided Mann–Whitney U-test. b, Lung NP34-tetramer+CD8+ T cells, two-sided Mann–Whitney U-test. c,d, Mice infected with 50 pfu PR8, treated with insulin (Ins)/phosphate-buffered saline (PBS): WT+PBS (n = 16), WT+Ins (n = 15), Akita+PBS (n = 13), Akita+Ins (n = 15), Kruskal–Wallis test with Dunn’s correction, two pooled experiments. c, Lung PR8 RNA. d, Lung NP34-tetramer+CD8+ T cells. e,f, Mice infected with 200 pfu PR8, administered STZ (n = 18 for e, n = 9 for f) or PBS (n = 30 for e, n = 20 for f). e, Survival, log-rank Mantel–Cox test. Inset, lung PR8 RNA 10 d.p.i., mice infected with 50 pfu PR8, administered STZ (n = 9) or PBS (n = 20), two-sided Mann–Whitney U-test. f, Lung NP34-tetramer+CD8+ T cells, two-sided Mann–Whitney U-test. g,h, Mice infected with 50 pfu PR8, administered STZ or PBS, treated with Ins/PBS: PBS+PBS (n = 27 for g, n = 19 for h), PBS+Ins (n = 19 for g, n = 15 for h), STZ+PBS (n = 10 for g, n = 4 for h), STZ+Ins (n = 17 for g, n = 11 for h), Kruskal–Wallis test with Dunn’s correction. g, PR8 RNA, three pooled experiments. h, Lung NP34-tetramer+CD8+ T cells, two pooled experiments. i,j, Db/Db (n = 9 for i, n = 10 for j) and WT (n = 10 for i, n = 15 for j) mice infected with 200 pfu PR8. i, Survival, log-rank Mantel–Cox test. Inset, lung PR8 RNA 10 d.p.i., WT (n = 20) and Db/Db (n = 10) mice infected with 50 pfu PR8, three pooled experiments, two-sided Mann–Whitney U-test. j, NP34-tetramer+CD8+ T cells, two-sided Mann–Whitney U-test. k, Survival, WT (n = 15) and Akita (n = 18) mice infected with 200 pfu PVM, log-rank Mantel–Cox test. Inset, lung PVM RNA 10 d.p.i., WT (n = 15) and Akita (n = 17) mice infected with 50 pfu PVM, two-sided Mann–Whitney U-test. All P values are indicated in Supplementary Table 1. All data mean+s.e.m. a.u., Arbitrary units.

Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes

폐 수지상 세포 대사는 당뇨병의 바이러스 감염에 대한 취약성의 근간을 이룸 Abstract 당뇨병 환자는 인플루엔자 및 SARS-CoV-2를 포함한 호흡기 바이러스 감염에 생명을 잃을 위험이 있으며, 그 메커니즘은 아직 알려지지 않았다.…

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Germinal centers output clonally diverse plasma cell populations expressing high- and low-affinity antibodies

Germinal centers는 high- and low-affinity antibodies를 발현하는 다양한 plasma cell 집단을 clonally하게 생산합니다. Abstract Germinal centers (GC)는 immunization or infection 후 lymph nodes에 형성되어 antibody affinity maturation과 memory 및 plasma…

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Human-like systematic generalization through a meta-learning neural network

인간과 유사한 체계적 일반화가 가능한 메타 학습 신경망(MLC) Abstract 인간의 언어와 사고의 힘은 체계적 구성성*(systematic compositionality)에서 비롯됩니다. 이는 알려진 구성 요소로부터 새로운 조합을 이해하고 생성하는 대수적 능력을 말합니다. Fodor와 Pylyshyn은…

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