Refining the impact of genetic evidence on clinical success
임상 성공에 대한 유전적 증거의 영향 정제 Abstract 약물 개발의 비용은 주로 실패에 의해 좌우되며, 임상 프로그램 중 약 10%만이 승인을 받는 것으로 나타났습니다. 이전 연구에서는 인간 유전학적 증거가 임상…
(A) (좌측) 실험의 개요도. (우측) scRNA-seq은 uniform manifold approximation and projection (UMAP)을 통해 약 143,000개의 세포로 표시된 발달 과정의 인간 심장을 만드는 다양한 범위의 독특한 심장 세포를 식별함.
(B) MERFISH를 사용하여 238개의 심장 세포 특이 유전자가 공간적으로 어떻게 식별되었는지 보여주는 개략도. 각 색상은 10가지 특정 RNA 전사체의 개별 분자 위치를 표시.
(C) MERFISH로 식별된 약 250,000개의 심장 세포들이 UMAP에 의해 특정 세포 집단으로 군집화. 군집화 결과는 (D)에서 실제 심장 절단면에 세포 분포를 나타내기 위해 사용됨.
(D) (좌측) 식별된 MERFISH 세포들이 13주차 심장의 전면 절단면에 공간적으로 매핑되었으며, (우측) 주요 세포 클래스에 따라 표시.
(E) MERFISH와 age-matched scRNA-seq 데이터 세트 간의 joint embedding을 통해 세포 라벨 transfer과 MERFISH 유전자 추정이 가능해짐.
(F) Co-occurrence heatmap은 MERFISH 세포의 cell annotation과 13주차 scRNA-seq 데이터 세트에서 transfer된 annotation의 correspondence를 보여줌.
(G) 유전자 추정 성능은 MERFISH로 측정된 마커 유전자의 normalized gene expression profile과 해당 cell의 추정 gene expression profile을 공간적으로 비교함으로써 검증.
Spatially organized cellular communities form the developing human heart
공간적으로 조직된 세포 커뮤니티가 발생 단계의 인간 심장을 형성한다 Abstract 심장은 첫 번째로 발달하는 기관으로, 그 형태에 따라 기능이 크게 좌우된다. 하지만, 다양한 심장 세포 유형이 어떻게 공간적으로 조정되어 심장…
Highlights
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Structure of the chloroplast transcription complex
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Fifteen nuclear-encoded subunits encase the plastid-encoded polymerase
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Subunits PAP1 and PAP2 interact with the DNA and the mRNA, respectively
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Structure-guided insights into enzymatic activities of subunits
Structure of the plant plastid-encoded RNA polymerase
Structure of the plant plastid-encoded RNA polymerase Abstract 엽록체 유전자는 광합성과 관련된 단백질을 코딩하며 주로 *Plastid-encoded RNA polymerase(PEP)에 의해 전사된다. PEP은 박테리아 RNA polymerase (RNAPs)와 유사한 Plastid-encoded 단위체들로 구성된 다중-단위체…
transcriptional repressors를 탑재한 programmable editors를 사용한 영구적인 epigenetic silencing은 인간 질병의 치료에 큰 가능성을 가지고 있다. 하지만, 그 전체 치료적 잠재력을 이끌어내기 위해서는 생체 내에서 editors의 일시적인 전달 후 지속적인 epigenetic silencing의 실험적 확인이 필요하다. 이를 위해, 우리는 cholesterol homeostasis에 관여하며 간세포에서 발현되는 Pcsk9 유전자를 대상으로 삼았다. 다양한 editor 디자인의 체외 선별은 zinc-finger proteins이 마우스 Pcsk9의 효율적인 silencing을 위한 최상의 DNA-결합 플랫폼임을 나타냈다. editors의 mRNAs를 로딩한 *lipid nanoparticles의 단일 투여는 거의 1년 동안 마우스의 순환 PCSK9 수준을 거의 절반으로 줄였다. 특히, Pcsk9 silencing과 동반된 epigenetic 억제 표지도 **강제 간 재생 (forced liver regeneration) 후에도 지속되었으며, 새롭게 설정된 epigenetic 상태의 유전성을 추가로 입증했다. 구조 디자인의 개선은 우리가 evolved engineered transcriptional repressor (EvoETR)라고 부르는 all-in-one 구성의 개발로 이어졌다. 이 디자인은 높은 특이성 프로필을 특징으로 하며, DNA 분열을 유발하지 않고도 전통적인 유전자 편집을 통해 얻은 것과 비교할 수 있는 효율로 마우스에서 PCSK9의 순환 수준을 추가로 감소시켰다. 우리의 연구는 epigenetic silencing을 기반으로 하는 생체 내 치료제 개발의 기초를 마련한다.
Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing
생체 내에서 지속 가능하고 효율적인 유전자 silencing을 위한 일시적 epigenome 편집 Abstract transcriptional repressors를 탑재한 programmable editors를 사용한 영구적인 epigenetic silencing은 인간 질병의 치료에 큰 가능성을 가지고 있다. 하지만, 그…
후각 수용체(Olfactory Receptor, OR) 선택은 모든 후각 뉴런이 약 2,000개 이상의 OR 대립유전자 중 하나를 안정적으로 transcription하는 transcriptional dominance를 위한 대립유전자 경쟁의 극단적인 예시다. OR 유전자 선택은 단일 OR에서 전사를 활성화하는 다중 염색체 enhancer hub에 의해 매개되고, 뒤따르는 OR translation-dependent feedback에 의해 안정화된다. 여기에서는 single cell genomics를 사용하여 다양한 enhancer 구성을 가진 많은 경쟁 hub가 형성되며, 그 중 하나만 euchromatic 특징과 transcription 능력을 유지한다는 것을 보여준다. 또한, 우리는 OR transcription이 enhancers를 모집하고 enhancer hub 활동을 국소적으로 강화하는 반면, OR RNA는 원거리에서 경쟁하는 OR의 transcription을 억제하여 *transcriptional singularity로의 전환을 촉진한다는 증거를 제시한다. OR transcription은 동등한 enhancer hub 간의 대칭을 깨기에 충분하지만, OR translation은 우세한 hub에서 transcription을 안정화 했으며, 이는 transcriptional prevalence를 위해 OR 대립유전자에 의해 구현되는 순차적 non-coding 및 coding 메커니즘이 있을 수 있음을 나타낸다. 우리는 coding OR mRNA가 핵 구조에 영향을 미치고 자신의 transcription을 강화하며, 경쟁자의 transcription을 억제하는 non-coding 기능을 가지고 있으며, 이는 확률론적 세포 운명 결정에 일반화할 수 있는 함의를 가진다고 제안한다.
RNA-mediated symmetry breaking enables singular olfactory receptor choice
RNA 매개 symmetry breaking이 단일 후각 수용체 선택을 가능하게 한다 Abstract 후각 수용체(Olfactory Receptor, OR) 선택은 모든 후각 뉴런이 약 2,000개 이상의 OR 대립유전자 중 하나를 안정적으로 transcription하는 transcriptional dominance를…
A model of human neural networks reveals NPTX2 pathology in ALS and FTLD
인간 신경망 모델은 ALS(근위축성 측삭 경화증)와 FTLD(전두측두엽 변성증)에서 NPTX2 병리를 밝혀냅니다. Abstract 신경퇴행성 질환을 모델링하는 인간 세포 모델은 재현성과 지속성이 필요합니다. 이는 연령에 따라 발생하는 질병을 모사하는 데 필수적입니다. 특히,…
DNA-guided transcription factor cooperativity shapes face and limb mesenchyme
DNA-guided 전사 인자 협력성이 안면 및 사지 중간엽을 형성한다 Abstract 전사 인자(TFs)는 거의 동일한 DNA 결합 특이성에도 불구하고 서로 다른 세포 정체성을 정의할 수 있다. Regulation의 특이성을 달성하는 한 가지…
Immune Evasion, Infectivity, and Fusogenicity of SARS-CoV-2 Omicron BA.2.86 and FLip Variants
SARS-CoV-2 Omicron BA.2.86 및 FLip 변이체의 면역 회피, 감염성, 및 융합성 Abstract SARS-CoV-2의 진화는 현재 백신 조치에 대한 재평가를 필요로 한다. 여기서, 우리는 BA.2.86 및 XBB 계열 변이체인 FLip을 D614G,…
Epigenetic barrier가 신경 세포 성숙을 억제하는 기작
An epigenetic barrier sets the timing of human neuronal maturation
epigenetic barrier가 인간 신경 세포의 성숙 타이밍을 결정한다 Abstract 인간 뇌 발달의 속도는 다른 종들에 비해 현저히 느리다. 특히, 대뇌 피질 신경 세포의 성숙은 몇 달에서 수년에 걸쳐 성인 기능을…
Host genetic regulation of human gut microbial structural variation
인간 유전자가 장내 미생물 구조 변이를 조절하는 방법 Abstract 인간 유전자가 장내 미생물 다양성 및 특정 분류군의 풍부성에 미치는 영향은 이미 잘 알려져 있지만, 인간 유전자가 장내 미생물의 유전적 다양성을…