Biochemistry

Gram-negative 박테리아의 세포질 막은 외부 막에 의해 둘러싸여 있는데, 이 외부 막은 대부분의 항생제의 진입을 막아서 박테리아를 죽이기 어렵게 만든다. 외부 막에 침투할 수 없는 이유는 외층에 큰 amphipathic glycolipid인 lipopolysaccharide(LPS)가 존재하기 때문이다. 외부 막의 조립은 LPS를 세포질 막에서 세포 표면까지 transport하는 protein bridge를 통해 이루어진다. 외부 막의 무결성을 유지하는 것은 박테리아 세포의 생존에 필수적이고, 이를 파괴한다면 다른 항생제에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다. 따라서, 이 transport 과정을 구성하는 7개의 Lpt 단백질을 억제하는 것이 오랫동안 연구되어 왔다. 최근 Acinetobacter에서 LPS transport machinery를 대상으로 하는 새로운 클래스의 항생제가 확인되었다. 여기에서, 우리는 구조적, 생화학적, 유전적 접근법을 사용하여 이 항생제들이 LPS transporter에 결합된 substrate-bound conformation을 가둬 이 machinery를 정지시킨다는 것을 보여준다. 이는 억제제들이 Lpt transporter와 그 LPS substrate로 구성된 복합 결합 사이트를 인식함으로써 달성된다. 우리의 발견은 lipid transport inhibition의 특이한 메커니즘을 식별하고, Lpt transporter의 약물화 가능한 conformation을 드러내며, 이 클래스의 항생제를 다른 gram-negative pathogen에 확장하는 기초를 제공한다.