transcriptional repressors를 탑재한 programmable editors를 사용한 영구적인 epigenetic silencing은 인간 질병의 치료에 큰 가능성을 가지고 있다. 하지만, 그 전체 치료적 잠재력을 이끌어내기 위해서는 생체 내에서 editors의 일시적인 전달 후 지속적인 epigenetic silencing의 실험적 확인이 필요하다. 이를 위해, 우리는 cholesterol homeostasis에 관여하며 간세포에서 발현되는 Pcsk9 유전자를 대상으로 삼았다. 다양한 editor 디자인의 체외 선별은 zinc-finger proteins이 마우스 Pcsk9의 효율적인 silencing을 위한 최상의 DNA-결합 플랫폼임을 나타냈다. editors의 mRNAs를 로딩한 *lipid nanoparticles의 단일 투여는 거의 1년 동안 마우스의 순환 PCSK9 수준을 거의 절반으로 줄였다. 특히, Pcsk9 silencing과 동반된 epigenetic 억제 표지도 **강제 간 재생 (forced liver regeneration) 후에도 지속되었으며, 새롭게 설정된 epigenetic 상태의 유전성을 추가로 입증했다. 구조 디자인의 개선은 우리가 evolved engineered transcriptional repressor (EvoETR)라고 부르는 all-in-one 구성의 개발로 이어졌다. 이 디자인은 높은 특이성 프로필을 특징으로 하며, DNA 분열을 유발하지 않고도 전통적인 유전자 편집을 통해 얻은 것과 비교할 수 있는 효율로 마우스에서 PCSK9의 순환 수준을 추가로 감소시켰다. 우리의 연구는 epigenetic silencing을 기반으로 하는 생체 내 치료제 개발의 기초를 마련한다.
Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing
생체 내에서 지속 가능하고 효율적인 유전자 silencing을 위한 일시적 epigenome 편집 Abstract transcriptional repressors를 탑재한 programmable editors를 사용한 영구적인 epigenetic silencing은 인간 질병의 치료에 큰 가능성을 가지고 있다. 하지만, 그…
