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Highlights • Drug-naive human melanomas contain cancer cells in a MES state • Melanoma cells in the MES state are enriched in on-treatment lesions refractory to ICB • TCF4 promotes the MES while suppressing the melanocytic and antigen presentation programs • Targeting TCF4 expression increases sensitivity to ICB and targeted therapy

A TCF4-dependent gene regulatory network confers resistance to immunotherapy in melanoma

*면역 체크포인트 차단제(immune checkpoint blockade, ICB)에 대한 내재적 저항성을 더 잘 이해하기 위해, 우리는 치료받지 않은 melanoma 생태계의 세포 구조에 대한 포괄적인 관점을 확립하고 ICB를 투여했을 때 어떻게 진화하는지 연구했다. 단일 세포, 공간 다중 오믹스(single-cell, spatial multi-omics)를 사용하여, 우리는 **종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)이 복잡한 melanoma transcriptomic landscape의 출현을 촉진한다는 것을 보여주었다. ***중간엽 유사(mesenchymal-like, MES) 상태를 가진 melanoma 세포, 즉 표적 치료에 대한 저항성을 부여하는 것으로 알려진 세포군은 ICB에 반응하지 않는 환자들의 초기 치료 생검에서 상당히 풍부하게 발견되었다. TCF4는 이 landscape의 허브로서 MES signature의 주요 조절자(master regulator)이자 멜라노사이트(melanocytic) 및 항원 제시(antigen presentation) transcriptional program의 억제제 역할을 한다. 유전적으로나 약물학적(bromodomain 억제제 사용)으로 TCF4를 표적하는 것은 MES 세포의 면역원성과 ICB 및 표적 치료에 대한 민감도를 증가시켰다. 따라서, 우리는 여러 transcriptional program을 조정하고 melanoma에서 표적 치료와 ICB에 대한 저항성에 기여하는 TCF4 의존적 규제 네트워크를 밝혀냈다.

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Structural evolution of fibril polymorphs during amyloid assembly

amyloid assembly 중 fibril polymorphs의 Structural evolution. Abstract Cryoelectron microscopy (cryo-EM)은 질병과 관련된 amyloid fibril structures에 대한 전례 없는 통찰력을 제공했습니다. 이러한 구조는 긴 assembly processes의 endpoints를 나타내며, assembly 초기에…

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SPLASH: A statistical, reference-free genomic algorithm unifies biological discovery

SPLASH: 생물학적 발견을 통합하는 통계적이고 참조 없는 유전적 알고리즘 Abstract 현재의 유전체 분석 워크플로우는 대체로 참조 서열과의 정렬(alignment)을 필요로 하며, 이는 발견을 제한합니다. 우리는 통합적인 패러다임인 SPLASH (Statistically Primary aLignment…

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Read more about the article Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes
a,b, WT (n = 27) and Akita (n = 19) mice infected with 200 plaque-forming units (pfu) PR8, log-rank Mantel–Cox test. a, Survival. Inset, lung PR8 RNA 10 d.p.i., WT (n = 16) and Akita (n = 7) mice infected with 50 pfu PR8, two-sided Mann–Whitney U-test. b, Lung NP34-tetramer+CD8+ T cells, two-sided Mann–Whitney U-test. c,d, Mice infected with 50 pfu PR8, treated with insulin (Ins)/phosphate-buffered saline (PBS): WT+PBS (n = 16), WT+Ins (n = 15), Akita+PBS (n = 13), Akita+Ins (n = 15), Kruskal–Wallis test with Dunn’s correction, two pooled experiments. c, Lung PR8 RNA. d, Lung NP34-tetramer+CD8+ T cells. e,f, Mice infected with 200 pfu PR8, administered STZ (n = 18 for e, n = 9 for f) or PBS (n = 30 for e, n = 20 for f). e, Survival, log-rank Mantel–Cox test. Inset, lung PR8 RNA 10 d.p.i., mice infected with 50 pfu PR8, administered STZ (n = 9) or PBS (n = 20), two-sided Mann–Whitney U-test. f, Lung NP34-tetramer+CD8+ T cells, two-sided Mann–Whitney U-test. g,h, Mice infected with 50 pfu PR8, administered STZ or PBS, treated with Ins/PBS: PBS+PBS (n = 27 for g, n = 19 for h), PBS+Ins (n = 19 for g, n = 15 for h), STZ+PBS (n = 10 for g, n = 4 for h), STZ+Ins (n = 17 for g, n = 11 for h), Kruskal–Wallis test with Dunn’s correction. g, PR8 RNA, three pooled experiments. h, Lung NP34-tetramer+CD8+ T cells, two pooled experiments. i,j, Db/Db (n = 9 for i, n = 10 for j) and WT (n = 10 for i, n = 15 for j) mice infected with 200 pfu PR8. i, Survival, log-rank Mantel–Cox test. Inset, lung PR8 RNA 10 d.p.i., WT (n = 20) and Db/Db (n = 10) mice infected with 50 pfu PR8, three pooled experiments, two-sided Mann–Whitney U-test. j, NP34-tetramer+CD8+ T cells, two-sided Mann–Whitney U-test. k, Survival, WT (n = 15) and Akita (n = 18) mice infected with 200 pfu PVM, log-rank Mantel–Cox test. Inset, lung PVM RNA 10 d.p.i., WT (n = 15) and Akita (n = 17) mice infected with 50 pfu PVM, two-sided Mann–Whitney U-test. All P values are indicated in Supplementary Table 1. All data mean+s.e.m. a.u., Arbitrary units.

Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes

폐 수지상 세포 대사는 당뇨병의 바이러스 감염에 대한 취약성의 근간을 이룸 Abstract 당뇨병 환자는 인플루엔자 및 SARS-CoV-2를 포함한 호흡기 바이러스 감염에 생명을 잃을 위험이 있으며, 그 메커니즘은 아직 알려지지 않았다.…

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Germinal centers output clonally diverse plasma cell populations expressing high- and low-affinity antibodies

Germinal centers는 high- and low-affinity antibodies를 발현하는 다양한 plasma cell 집단을 clonally하게 생산합니다. Abstract Germinal centers (GC)는 immunization or infection 후 lymph nodes에 형성되어 antibody affinity maturation과 memory 및 plasma…

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Human-like systematic generalization through a meta-learning neural network

인간과 유사한 체계적 일반화가 가능한 메타 학습 신경망(MLC) Abstract 인간의 언어와 사고의 힘은 체계적 구성성*(systematic compositionality)에서 비롯됩니다. 이는 알려진 구성 요소로부터 새로운 조합을 이해하고 생성하는 대수적 능력을 말합니다. Fodor와 Pylyshyn은…

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Epigenetic regulation during cancer transitions across 11 tumour types

11가지 tumour 유형에서 암으로 변화하는 과정의 epigenetic 조절 Abstract Chromatin accessibility는 유전자 발현 조절 및 세포 정체성(Cellular identity)에 필수적이며, accessibility의 변화는 암의 시작, 진행 및 metastasis를 촉진하는 것과 관련이 있다.…

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Synthetic Par polarity induces cytoskeleton asymmetry in unpolarized mammalian cells

Synthetic Par polarity는 unpolarized mammalian cells에서 cytoskeleton asymmetry를 유도합니다. Abstract Polarized cells은 polarized cytoskeleton에 의존하여 기능합니다. 그러나 cortical polarity cues가 어떻게 cytoskeleton polarization을 유도하는지는 여전히 밝혀지지 않았습니다. 여기서 우리는 최근에…

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Large-scale plasma proteomics comparisons through genetics and disease associations

유전체 및 질병 연관성을 통한 대규모 혈장 단백체의 비교 Abstract High-throughput 단백체학 플랫폼은 혈장에서 수천 개의 단백질을 측정합니다. 이를 유전체 및 표현형 정보와 결합하면 유전체 정보와 질병 사이의 gap을 연결할…

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Systemic immune profiling of Omicron-infected subjects inoculated with different doses of inactivated virus vaccine

다양한 용량의 불활성화 바이러스 백신을 접종한 Omicron 감염자의 전신 면역 프로파일링 Abstract SARS-CoV-2 *1차 균주 (primary strain) 기반 백신 접종은 부스터 접종을 통해 Omicron 변종으로 인한 감염, 증상 발생 및…

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