MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis
암 발생 과정에서 MRE11이 cGAS를 뉴클레오솜 격리에서 해방시킴 Abstract 종양 유전자 유발 복제 스트레스는 내인성 DNA 손상을 발생시켜 *cGAS-STING 매개 신호전달 및 종양 억제를 활성화합니다. 그러나 내인성 DNA 손상에 의한…
Elevated genetic risk for multiple sclerosis emerged in steppe pastoralist populations
다발성 경화증에 대한 유전적 위험 증가가 스텝(Steppe) 유목민 집단에서 나타남 Abstract *다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)은 신경염증 및 신경퇴행성 질환으로 북유럽에서 가장 흔합니다. MS에 대한 유전적 위험이 면역 관련 유전자 내부…
Host genetic regulation of human gut microbial structural variation
인간 유전자가 장내 미생물 구조 변이를 조절하는 방법 Abstract 인간 유전자가 장내 미생물 다양성 및 특정 분류군의 풍부성에 미치는 영향은 이미 잘 알려져 있지만, 인간 유전자가 장내 미생물의 유전적 다양성을…
Gram-negative 박테리아의 세포질 막은 외부 막에 의해 둘러싸여 있는데, 이 외부 막은 대부분의 항생제의 진입을 막아서 박테리아를 죽이기 어렵게 만든다. 외부 막에 침투할 수 없는 이유는 외층에 큰 amphipathic glycolipid인 lipopolysaccharide(LPS)가 존재하기 때문이다. 외부 막의 조립은 LPS를 세포질 막에서 세포 표면까지 transport하는 protein bridge를 통해 이루어진다. 외부 막의 무결성을 유지하는 것은 박테리아 세포의 생존에 필수적이고, 이를 파괴한다면 다른 항생제에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다. 따라서, 이 transport 과정을 구성하는 7개의 Lpt 단백질을 억제하는 것이 오랫동안 연구되어 왔다. 최근 Acinetobacter에서 LPS transport machinery를 대상으로 하는 새로운 클래스의 항생제가 확인되었다. 여기에서, 우리는 구조적, 생화학적, 유전적 접근법을 사용하여 이 항생제들이 LPS transporter에 결합된 substrate-bound conformation을 가둬 이 machinery를 정지시킨다는 것을 보여준다. 이는 억제제들이 Lpt transporter와 그 LPS substrate로 구성된 복합 결합 사이트를 인식함으로써 달성된다. 우리의 발견은 lipid transport inhibition의 특이한 메커니즘을 식별하고, Lpt transporter의 약물화 가능한 conformation을 드러내며, 이 클래스의 항생제를 다른 gram-negative pathogen에 확장하는 기초를 제공한다.
A new antibiotic traps lipopolysaccharide in its intermembrane transporter
LPS를 세포막 간 transporter에 가두는 새로운 항생제 Abstract Gram-negative 박테리아의 세포질 막은 외부 막에 의해 둘러싸여 있는데, 이 외부 막은 대부분의 항생제의 진입을 막아서 박테리아를 죽이기 어렵게 만든다. 외부 막에…
*홀로세(Holocene)는 인간 진화에서 가장 중요한 변화를 포함하고 있으며, 현대 인구의 식단, 신체 및 정신 건강에 광범위한 영향을 미친 시기이다. 우리는 1,600개 이상의 추정된 고대genomes 데이터셋을 사용하여, 서부 유라시아에서 수렵과 채집에서 농업과 목축으로의 전환 동안의 selection landscape을 모델링했다. 우리는 대사와 관련된 주요 selection signal들을 식별했는데, 이는 FADS cluster에서의 선택이 이전에 보고된 것보다 더 일찍 시작되었으며, LCT locus 근처에서의 선택이 lactase persistence allele의 출현보다 수천 년 앞서 있다는 것을 포함한다. 우리는 또한 **청동기 시대(Bronze Age) 동안 병원체에 대한 노출 증가로 인해 HLA 영역에서 강한 선택을 찾았다. UK Biobank의 400,000개 이상의 샘플에서 고대 개인을 사용하여 지역 ancestry tracts를 추론함으로써, 우리는 유라시아 전역에서 중석기 시대(Mesolithic), 신석기 시대(Neolithic), 청동기 시대 ancestries의 분포에 널리 퍼진 차이점을 식별한다. 우리는 Ancestry-specific polygenic risk scores를 계산함으로써, 1) Northern과 Southern Europe 사이의 키 차이가 selection에 의한 것이 아니라 ***** Steppe ancestry 차이와 연관됐고, 2) 기분 관련 표현형에 대한 risk alleles는 신석기 시대 농경 ancestry에 풍부하며, 3) 당뇨병과 알츠하이머 질병에 대한 risk alleles는 서구의 수렵-채집 ancestry에 풍부하다는 것을 보여준다. 우리의 결과는 고대 selection과 이동이 현대 유럽인의 표현형 다양성 분포에 큰 기여를 했다는 것을 나타낸다.
The selection landscape and genetic legacy of ancient Eurasians
고대 유라시안의 selection landscape와 유전적 유산 Abstract *홀로세(Holocene)는 인간 진화에서 가장 중요한 변화를 포함하고 있으며, 현대 인구의 식단, 신체 및 정신 건강에 광범위한 영향을 미친 시기이다. 우리는 1,600개 이상의 추정된…
Highlights
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Drug-naive human melanomas contain cancer cells in a MES state
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Melanoma cells in the MES state are enriched in on-treatment lesions refractory to ICB
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TCF4 promotes the MES while suppressing the melanocytic and antigen presentation programs
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Targeting TCF4 expression increases sensitivity to ICB and targeted therapy
A TCF4-dependent gene regulatory network confers resistance to immunotherapy in melanoma
*면역 체크포인트 차단제(immune checkpoint blockade, ICB)에 대한 내재적 저항성을 더 잘 이해하기 위해, 우리는 치료받지 않은 melanoma 생태계의 세포 구조에 대한 포괄적인 관점을 확립하고 ICB를 투여했을 때 어떻게 진화하는지 연구했다. 단일 세포, 공간 다중 오믹스(single-cell, spatial multi-omics)를 사용하여, 우리는 **종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)이 복잡한 melanoma transcriptomic landscape의 출현을 촉진한다는 것을 보여주었다. ***중간엽 유사(mesenchymal-like, MES) 상태를 가진 melanoma 세포, 즉 표적 치료에 대한 저항성을 부여하는 것으로 알려진 세포군은 ICB에 반응하지 않는 환자들의 초기 치료 생검에서 상당히 풍부하게 발견되었다. TCF4는 이 landscape의 허브로서 MES signature의 주요 조절자(master regulator)이자 멜라노사이트(melanocytic) 및 항원 제시(antigen presentation) transcriptional program의 억제제 역할을 한다. 유전적으로나 약물학적(bromodomain 억제제 사용)으로 TCF4를 표적하는 것은 MES 세포의 면역원성과 ICB 및 표적 치료에 대한 민감도를 증가시켰다. 따라서, 우리는 여러 transcriptional program을 조정하고 melanoma에서 표적 치료와 ICB에 대한 저항성에 기여하는 TCF4 의존적 규제 네트워크를 밝혀냈다.
Structural evolution of fibril polymorphs during amyloid assembly
amyloid assembly 중 fibril polymorphs의 Structural evolution. Abstract Cryoelectron microscopy (cryo-EM)은 질병과 관련된 amyloid fibril structures에 대한 전례 없는 통찰력을 제공했습니다. 이러한 구조는 긴 assembly processes의 endpoints를 나타내며, assembly 초기에…
SPLASH: A statistical, reference-free genomic algorithm unifies biological discovery
SPLASH: 생물학적 발견을 통합하는 통계적이고 참조 없는 유전적 알고리즘 Abstract 현재의 유전체 분석 워크플로우는 대체로 참조 서열과의 정렬(alignment)을 필요로 하며, 이는 발견을 제한합니다. 우리는 통합적인 패러다임인 SPLASH (Statistically Primary aLignment…
Single-cell DNA Methylome and 3D Multi-omic Atlas of the Adult Mouse Brain
성체 생쥐 뇌의 Single-cell DNA 메틸옴 및 3D 다중-오믹스 아틀라스 Abstract Cytosine DNA 메틸화는 뇌 발달에 필수적이며 다양한 신경학적 장애와 관련이 있습니다. 전체 뇌에서 DNA 메틸화 다양성을 공간적 맥락에서 이해하는…
Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease
혈장 프로테옴에서의 장기 노화 signature이 건강과 질병에 대한 정보를 제공합니다 Abstract 동물 연구에 따르면 개체 및 개체의 장기마다 노화가 다르게 나타난다고 합니다[1-4]. 하지만 이 현상이 인간에게도 해당되는지, 그리고 이것이 연령…
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