전립선 암의 adeno-to-neuroendocrine 계통 전이는 표적 치료 저항성에 대한 메커니즘으로 확인되고 있습니다. 직접적인 분자적 원인을 확인하고 임상 등급에 따른 억제제를 사용하여 계통 전이로 인한 치료 저항성을 극복하기 위한 약리학적 전략을 개발하는 것이 필수적입니다.

이 연구에서는 single-cell mutiomics 분석을 사용하여 유전자 조작 마우스 전립선암 샘플의 107,201개 세포에서 세포 이질성, 전사체 조절, 미세 환경 요인의 역학을 환자에서 관찰되는 시간에 따른 종양 진화와 함께 비교하여 연구했습니다. 우리는 FOXA2가 전립선암 adeno-to-neuroendocrine 계통 전이를 조율하고 Foxa2 발현이 안드로겐 결핍에 의해 유의미하게 유도된다는 것을 확인합니다. 또한, Foxa2 knock down은 adeno-to-neuroendocrine 전환의 역전을 유도합니다. KIT 경로는 FOXA2에 의해 직접 조절되며 특히 신경내분비 전립선암 (NEPC)에서 활성화됩니다. KIT 경로의 약리학적 억제는 마우스와 인간 NEPC 종양 성장을 상당히 억제합니다.

이러한 결과는 FOXA2가 전립선암에서 adeno-to-neuroendocrine lineage plasticity를 유도하고 castration-resistant NEPC에 대한 잠재적인 약리학적 전략을 제공한다는 것을 보여줍니다.