대체 NF-κB pathway 결핍증이 있는 인간의 type I IFN에 대한 autoantibodies
Abstract
상염색체 열성 AIRE 결핍으로 인한 *자가면역 다발내분비병증 1형(Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1, APS-1) 환자는 type I Interferon(IFN)을 중화하는 autoantibodies를 생성하여, 생명을 위협하는 코로나19 폐렴에 걸리기 쉬운 경향을 보인다. 여기에서 우리는 상염색체 열성 NIK 또는 RELB 결핍증 또는 특정 유형의 상염색체 우성 NF-κB2 결핍증 환자도 type I IFN에 대한 중화 autoantibodies를 갖고 있으며, 치명적인 코로나19 폐렴에 걸릴 위험이 더 높다고 보고한다. 상염색체 우성 NF-κB2 결핍 환자에서 이러한 autoantibodies는 1) p100의 처리 과정 손상으로 인해 p52 생성이 억제되어 transcription (p52 활성) loss of function (LOF) 발생, 그리고 2) 처리되지 않은 p100의 활성으로 인한 regulatory (IκBδ 활성) gain of function (GOF), 이에 따른 IκBδ의 억제 기능 증가 (이하 p52LOF/IκBδGOF) 모두와 연관된 변이에 대해 이형접합성(heterozygous)인 개체에서만 발견된다. 반대로, 1형 인터페론(Type I IFNs)에 대한 중화 autoantibody는 p100과 p52의 **반수체 불충분(haploinsufficiency)을 유발(이하 p52GOF/NFKB2)하거나, p52의 gain-of-function을 유발하는(이하 p52GOF/IκBδ) NFKB2 변이에 대해 이형접합성인 경우에는 발견되지 않는다. APS-1 환자와 달리 NIK, RELB 또는 NF-κB2 손상 환자는 조직 특이 autoantibody가 거의 없지만, 흉선의 비정상적인 구조(AIRE를 발현하는 수질 흉선 상피세포가 거의 없음)를 가지고 있다. 인간에서 대체 NF-κB pathway의 선천적 오류는 AIRE를 발현하는 흉선 수질 상피 세포의 발달을 손상시켜 type I IFN에 대한 autoantibodies 생성 및 바이러스 질병에 대한 유전적 소인에 기여한다.
*APS-1: 자가면역에 의해 내분비선을 공격받는 질환으로, AIRE 유전자의 돌연변이로 인해 T-cell 성숙 과정에서 자가항원 제시가 정상적으로 이뤄지지 않아 발생함.
**Haploinsufficiency: 한 쌍의 대립유전자 중 하나가 손상되어 정상인 하나의 대립 유전자만으로는 충분한 기능을 수행하지 못하는 상태.