Mitochondria는 infection 후 mitochondrial RNA 및 DNA(mtDNA 및 mtRNA) 조각을 cytoplasm으로 방출하여 virus sensors와 type-I interferon (IFN-I) 반응을 활성화함으로써 antiviral tolerance를 조절하는 중요한 modulators입니다. 이러한 메커니즘과 mitochondrial diseases의 관련성은 아직 연구되지 않았습니다.

여기서는 유럽에서 흔한 DNA polymerase gamma (POLG1)의 mutation으로 인해 발생하는 mitochondrial recessive ataxia syndrome (MIRAS)5을 조사했습니다. MIRAS variant p.W748S에 homozygous를 보이는 환자는 발병 연령과 증상이 매우 다양하여 알려지지 않은 modifying factors가 질병 발현에 기여한다는 것을 나타냅니다. 저희는 mtDNA replicase POLG1이 double-stranded DNA 및 positive-strand RNA virus infections (HSV-1, TBEV 및 SARS-CoV-2)에 대한 antiviral defence mechanisms에 중요한 역할을 하며, p.W748S variant는 innate immune responses를 약화시킨다고 보고했습니다. 환자 및 knock-in 마우스 데이터에 따르면 p.W748S는 mtDNA replisome stability를 손상시켜 바이러스 감염에 의해 악화되는 mtDNA depletion을 유발하는 것으로 나타났습니다. Cytoplasm으로의 낮은 mtDNA 및 mtRNA 방출과 MIRAS의 느린 IFN 반응은 바이러스에 초기 replicative advantage를 제공하여 pro-inflammatory response, GABAergic neurons의 subacute loss 및 liver inflammation과 necrosis로 이어집니다. 약 30만 명의 핀란드인 인구 데이터뱅크에 따르면 POLG1 p.W748S mutation carriers에서 immunodeficient traits가 강화되는 것으로 나타났습니다.

우리의 연구는 POLG1 defects가 antiviral tolerance를 손상시켜 간질과 간 질환을 유발한다는 것을 시사합니다. 이 발견은 간질, 운동 실조증 및 파킨슨병을 포함한 미토콘드리아 질환 스펙트럼에 중요한 영향을 미칩니다.