단백질 코딩 유전자의 수천 가지 유전 변이가 질병과 관련되어 있습니다. 그러나 대부분의 변이체의 기능적 영향은 기능이 제대로 정의되지 않은 본질적으로 무질서한 단백질 영역 내에서 발생하기 때문에 알려지지 않았습니다. 본질적으로 무질서한 영역은 상 분리 및 핵소체와 같은 생체 분자 응축물의 형성을 중재할 수 있습니다. 이것은 무질서한 단백질의 돌연변이가 응축물의 특성과 기능을 바꿀 수 있음을 시사합니다.

이 연구에서는 무질서한 지역의 질병 관련 변이체의 하위 집합이 상 분리를 변경하고 핵소체로의 잘못된 분할을 유발하고 핵소체 기능을 방해한다는 것을 보여줍니다. 우리는 희귀한 복합 기형 증후군인 brachyphalangy, polydactyly 및 tibial aplasia syndrome을 일으키는 HMGB1의 de novo frameshift 변형을 발견했습니다. 프레임 이동은 본질적으로 무질서한 HMGB1의 산성 꼬리를 아르기닌이 풍부한 기본 꼬리로 대체합니다. 돌연변이 꼬리는 HMGB1 상 분리를 변경하고 nucleolus로의 분할을 향상시키고 nucleolar 기능 장애를 유발합니다. 우리는 무질서한 카르복시 말단 꼬리에서 200,000개 이상의 변종 카탈로그를 작성했으며 전사 인자 및 기타 단백질에서 아르기닌이 풍부한 기본 꼬리를 생성하는 600개 이상의 프레임 이동을 확인했습니다. 테스트한 13개의 질병 관련 변이 중 12개에서 돌연변이는 핵소체로의 분할을 강화했으며 여러 변이는 rRNA 생물 발생을 변경했습니다.

이 데이터는 희귀 복합 증후군의 원인을 식별하고 많은 유전 변이가 인간의 핵소체 및 기타 생체 분자 응축물을 조절하지 못할 수 있음을 시사합니다.