NPAS4-NuA4 복합체는 시냅스 활동을 DNA 복구와 연결합니다
Abstract
신경 활동은 적응 회로 리모델링에 중요하지만 분열 후 뉴런의 긴 수명에 걸쳐 게놈의 안정성에 내재된 위험을 내포합니다. 뉴런이 활성화된 기간 동안 수십 년 동안 잠재적으로 손상을 줄 수 있는 자극을 견딜 수 있는 특수 게놈 보호 메커니즘을 획득했는지 여부는 알려져 있지 않습니다.
이 연구에서는 새로운 형태의 NuA4-TIP60 염색질 수정자가 유도 가능한 신경 특이적인 전사 인자 NPAS4 주변의 활성화된 신경 세포에서 조립되는 활동 의존적 DNA 복구 메커니즘을 확인합니다. 우리는 뇌에서 이 복합체를 정화하고 신경 전사체 및 회로에 대한 활동 의존적 변화를 유도하는 기능을 입증합니다. 뇌에서 활동으로 유도된 DNA 이중 가닥 절단의 지형을 특성화함으로써 우리는 NPAS4-NuA4가 반복적으로 손상된 조절 요소에 결합하고 추가 DNA 복구 기계를 모집하여 복구를 자극한다는 것을 보여줍니다. NPAS4-NuA4에 결합된 유전자 조절 요소는 연령에 따른 체세포 돌연변이 축적으로부터 부분적으로 보호됩니다. NPAS4-NuA4 신호 전달 장애는 조절 장애 활성 의존성 전사 반응, 신경 억제에 대한 통제력 상실 및 게놈 불안정성을 포함한 일련의 세포 결함으로 이어지며, 이는 모두 유기체의 수명을 단축시킵니다. 또한, NuA4 복합체의 여러 구성 요소의 돌연변이가 신경 발달 및 자폐증 스펙트럼 장애를 유발하는 것으로 보고되었습니다.
이러한 발견은 발달 장애, 신경 퇴화 및 노화에 기여할 수 있는 게놈 보존에 뉴런 활동을 직접 연결하는 뉴런 특정 복합체를 식별합니다.