항암제 vinblastine 생산을 위한 미생물 공급망
Monoterpene indole alkaloids(MIA)는 필수 항암 치료제인 vinblastine 및 vincristine을 포함하여 많은 의약적 특성을 가진 식물 2차 대사산물의 다양한 그룹입니다. MIA는 화학적으로 합성하기 어렵기 때문에 세계의 vinblastine 공급은 Catharanthus roseus 식물에서 전구물질인 vindoline과 catharanthine을 낮은 수율로 추출하고 정제하는 것에 의존합니다. 이후 vinblastine을 산업적으로 사용하기 위해 만들고자 in vitro chemical coupling과 reduction을 진행합니다. 이 연구에서 우리는 고도로 조작된 효모를 사용하여 vindoline과 catharanthine의 de novo 미생물 생합성과 vinblastine에 대한 in vitro chemical coupling을 보여줍니다. 이 연구는 효모 고유 대사산물인 geranyl pyrophosphate 및 tryptophan을 넘어 catharanthine 및 vindoline으로의 30가지 효소작용 단계를 포함하여 미생물 세포 공장으로 리팩터링된 매우 긴 생합성 경로를 보여줍니다. 식물에서 유래한 34개의 heterologous genes의 발현, 10개의 효모 유전자의 deletion, knock-down 및 과발현을 포함하여 총 56개의 유전적 편집을 하여 vinblastine으로 반합성이 되는 catharanthine과 vindoline의 de novo 생산을 위한 precursor 공급을 개선했습니다. Vinblastine 경로는 가장 긴 MIA 생합성 경로 중 하나이기 때문에 이 연구는 효모를 3,000개 이상의 천연 MIA와 사실상 무한한 수의 새로운 new-to-nature analogues를 생산할 수 있는 확장 가능한 플랫폼으로 보여줍니다.