개별화된 스플라이스 스위칭 올리고뉴클레오타이드 요법을 위한 프레임워크
Abstract
스플라이스 스위칭 안티센스 올리고뉴클레오타이드 (ASO)는 유전 질환이 있는 개인의 하위 집합을 치료하는 데 사용될 수 있지만 그러한 개인의 체계적 식별은 여전히 어려운 과제로 남아 있습니다.
이 연구에서는 심각하게 쇠약하고 생명을 위협하는 열성 유전 장애인 모세혈관확장성 운동실조증이 있는 235명의 개인 (209개 가족)의 유전적 변이를 특성화하기 위해 전체 게놈 시퀀싱 분석을 수행하여 거의 모든 개인에서 완전한 분자 진단을 내놓았습니다. 우리는 스플라이스 스위칭 ASO 개입에 대한 각 개인의 순응성을 평가하기 위해 예측 분류법을 개발했습니다. 개인의 9%와 6%는 각각 ASO 스플라이스 변조가 가능한 ‘probably’ 또는 ‘possibly’ 변형을 가졌습니다. 대부분의 적응 가능한 변이체는 엑손 표적 시퀀싱에 접근할 수 없는 깊은 인트론 영역에 있었습니다. 우리는 두 가지 재발 변이체에 대해 환자 섬유아세포에서 잘못된 스플라이싱 및 ATM 세포 신호를 성공적으로 구출한 ASO를 개발했습니다.
파일럿 임상 연구에서 이러한 ASO 중 하나는 출생 직후 모세혈관확장성 운동실조증 진단을 받고 3년 동안 심각한 부작용 없이 우수한 내약성을 보인 어린이를 치료하는 데 사용되었습니다. 우리의 연구는 스플라이스 스위칭 ASO를 포함하는 치료적 접근으로부터 이익을 얻을 수 있는 유전병을 가진 개인의 전향적 식별을 위한 프레임워크를 제공합니다.