염증을 유발하는 약물화 가능한 구리 신호 전달 경로
Abstract
염증은 유해한 자극에 대한 반응으로 유발되는 복잡한 생리학적 과정입니다. 그것은 부상의 원인과 손상된 조직을 제거할 수 있는 면역 체계의 세포와 관련이 있습니다. 과도한 염증은 감염의 결과로 발생할 수 있으며 여러 질병의 특징 중 하나입니다. 염증 반응의 기본이 되는 분자적 기반은 완전히 이해되지 않았습니다.
이 연구에서는 발달, 면역 및 암 진행의 맥락에서 뚜렷한 세포 표현형의 획득을 표시하는 세포 표면 당단백질 CD44가 구리를 포함한 금속의 흡수를 매개한다는 것을 보여줍니다. 우리는 과산화수소를 활성화하여 NAD(H) 산화환원 순환을 촉매하는 염증성 대식세포의 미토콘드리아에서 화학적 반응성 구리(II) 풀을 식별합니다. NAD+의 유지는 염증 상태에 대한 대사 및 후생유전학적 프로그래밍을 가능하게 합니다. 합리적으로 설계된 metformin의 이량체인 supformin (LCC-12)으로 미토콘드리아 구리(II)를 표적으로 삼으면 NAD(H) 풀의 감소를 유도하여 대식세포 활성화에 반대하는 대사 및 후생유전학적 상태를 유도합니다. LCC-12는 다른 환경에서 세포 가소성을 방해하고 박테리아 및 바이러스 감염 마우스 모델에서 염증을 감소시킵니다.
우리의 연구는 세포 가소성의 조절자로서 구리의 핵심 역할을 강조하고 대사 재프로그래밍 및 후생유전적 세포 상태의 제어를 기반으로 한 치료 전략을 공개합니다.