세포질 감시 메커니즘을 통한 미토콘드리아 UPR 활성화
Abstract
미토콘드리아 접힘 단백질 반응 (UPRmt)은 proteostasis를 복원하기 위해 핵에서 전용 전사 반응을 활성화함으로써 단백질 독성 손상으로부터 미토콘드리아를 보호하는 데 필수적입니다. 그러나 MMS (mitochondria misfolding stress)에 대한 정보가 인간 UPRmt의 일부로 핵에 어떻게 신호를 보내는지는 불분명합니다.
이 연구에서는 UPRmt 신호가 세포질에서 두 개의 개별 신호인 mtROS 세포질에서 미토콘드리아 단백질 전구체의 축적 (c-mtProt)에 의해 구동된다는 것을 보여줍니다. 프로테오믹스와 유전적 접근법을 결합하여 MMS가 mtROS를 세포질로 방출시키는 것을 확인했습니다. 동시에 MMS는 c-mtProt 축적을 일으키는 미토콘드리아 단백질 도입 결함을 유발하고 두 신호가 통합되어 UPRmt를 활성화합니다. 방출된 mtROS는 세포질 HSP40 단백질 DNAJA1을 산화시켜 세포질 HSP70의 c-mtProt로의 모집을 강화합니다. 결과적으로 HSP70은 HSF1을 방출하여 핵으로 전위하고 UPRmt 유전자의 전사를 활성화합니다.
우리는 UPRmt를 시작하기 위해 독립적인 미토콘드리아 스트레스 신호를 통합하는 고도로 통제된 세포질 감시 메커니즘을 식별합니다. 이러한 관찰은 미토콘드리아와 세포질 단백질 분해 사이의 연관성을 밝히고 인간 세포에서 UPRmt 신호 전달에 대한 분자 통찰력을 제공합니다.