미토콘드리아 DNA (mtDNA)는 산화적 인산화에 필요한 DNA로 모계 유전과 높은 copy number를 가진 유전체입니다. Heteroplasmy는 개인의 mtDNA 대립유전자 혼합물의 존재를 의미하며 질병, 노화와 관련이 있습니다. 인간 heteroplasmy의 공통된 변이를 뒷받침하는 메커니즘과 이러한 변이에 대한 핵 유전체의 영향은 아직 충분히 연구되지 않았습니다.

이 연구에서는 274,832명의 사람으로부터 혈액에서 유래한 전체 유전체 서열을 사용하여 mtDNA copy number (mtCN)와 heteroplasmy를 정량화하고 유전체 전체 연관 연구를 수행하여 관련 nuclear loci를 식별합니다. 혈액 세포 구성 보정에 따라 우리는 mtCN이 연령에 따라 선형적으로 감소하고 92개 nuclear loci의 변종과 연관되어 있음을 발견했습니다. 우리는 거의 모든 사람이 두 가지 원칙을 따르는 heteroplasmic mtDNA 변이체를 보유하고 있음을 관찰합니다. 하나는 heteroplasmic single nucleotide variants는 체세포적으로 발생하고 70세 이후에 급격히 축적되는 경향이 있는 반면, 다른 하나는 heteroplasmic indel은 mtDNA 복제, 유지 및 새로운 경로에 관여하는 42개의 nuclear loci과 관련된 상대적 수준의 혼합물로 모계로 유전됩니다. 이러한 loci는 특정 mtDNA 대립유전자에 복제 이점을 부여함으로써 작용할 수 있습니다.

예시로, 우리는 mtDNA 전사/복제 전환을 중재하기 위해 이전에 제안된 G-quadruplex 내의 chrM:302 위치에서 인간의 50% 이상이 가지고 있는 길이 변형을 식별합니다. 우리는 이 변종이 mtDNA abundance에 대해 cis-작용 유전적 제어를 보이고 그 자체가 이 조절 스위치에 대한 nuclear loci 암호화 기계와 in-trans 연관되어 있음을 발견했습니다.

우리의 연구는 핵 유전체의 공통된 변이가 인간 집단 전체에 걸쳐 mtCN, heteroplasmy dynamics의 변이를 형성할 수 있음을 시사합니다.