Mitochondrial DNA(mtDNA)는 oxidative phosphorylation에 필요한 모계로부터 유전되는 high-copy-number genome입니다. Heteroplasmy는 한 개인에게 mtDNA alleles가 혼합되어 있는 것을 말하며 질병 및 ageing과 관련이 있습니다. human heteroplasmy의 일반적인 variation의 기저에 있는 메커니즘과 이러한 variation에 대한 nuclear genome의 영향은 아직 충분히 밝혀지지 않았습니다.

여기서는 274,832명의 blood-derived whole-genome sequences를 사용하여 mtDNA copy number (mtCN)와 heteroplasmy를 정량화하고 genome-wide association studies를 수행하여 관련 nuclear loci를 식별합니다. blood cell composition correction 후, mtCN은 나이에 따라 선형적으로 감소하며 92개 nuclear loci의 variants와 연관되어 있음을 발견했습니다. 거의 모든 사람이 두 가지 원칙을 따르는 heteroplasmic mtDNA variants를 보유하고 있음을 관찰했습니다: (1) heteroplasmic single nucleotide variants는 체세포에서 발생하여 70세 이후에 급격히 축적되는 경향이 있는 반면, (2) heteroplasmic indels은 mtDNA 복제, 유지 및 새로운 경로에 관여하는 42개 nuclear loci와 관련된 상대적 수준의 혼합물로 모계로 유전됩니다. 이러한 loci는 특정 mtDNA alleles에 replicative advantage를 부여하는 방식으로 작용할 수 있습니다. 예를 들어, 우리는 이전에 mtDNA transcription/replication switching을 매개하는 것으로 제안된 G-quadruplex 내 chrM:302 위치에서 인간의 50% 이상이 가지고 있는 length variant를 확인했습니다. 우리는 이 variant가 mtDNA abundance에 대한 cis-acting genetic control을 발휘하며, 그 자체가 이 regulatory switch에 대한 nuclear loci encoding machinery과 in-trans 관련되어 있다는 것을 발견했습니다.

우리의 연구는 nuclear genome의 일반적인 variation이 인간 집단 전반에 걸쳐 mtCN의 variation과 heteroplasmy dynamics를 형성할 수 있음을 시사합니다.